Resumen rápido. Las cefalosporinas son antibióticos β-lactámicos que inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana al unirse a las proteínas fijadoras de penicilina; su mayor estabilidad frente a muchas β-lactamasas, comparada con la de las penicilinas, amplía su espectro de actividad, que se expande de generación en generación: desde los cocos grampositivos de la primera hasta los gramnegativos multirresistentes de los agentes más recientes.
Concepto base. Antibióticos β-lactámicos bactericidas que inhiben la síntesis de la pared celular al unirse a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), con estabilidad creciente frente a β-lactamasas según la generación.
Mecanismo / cadena clave. Unión a PBP → inhibición de la síntesis de peptidoglucano → pérdida de integridad de la Pared celular bacteriana → muerte bacteriana; mayor resistencia a β-lactamasas → espectro que se amplía de la 1.ª a la 4.ª generación.
Puntos que suelen preguntarse. La progresión del espectro grampositivo al gramnegativo con cada generación; por qué las cefalosporinas clásicas no cubren Enterococcus ni Listeria; qué es la AmpC y por qué obliga a evitar las cefalosporinas en infecciones por Enterobacter; la diferencia entre ceftazidima y cefepima frente a P. aeruginosa; por qué ceftriaxona no requiere ajuste en insuficiencia renal; y cuándo añadir vancomicina a una cefalosporina de tercera generación en la meningitis neumocócica.
Las cefalosporinas comparten con las penicilinas el núcleo β-lactámico fundamental, pero su anillo central (el ácido 7-aminocefalosporánico) confiere mayor estabilidad frente a muchas β-lactamasas bacterianas. De esta propiedad se deriva su ventaja principal: un espectro más amplio, que se aprovecha especialmente cuando el agente causal produce enzimas capaces de hidrolizar las penicilinas. La modificación de los sustituyentes sobre ese núcleo ha generado cientos de compuestos, muchos de baja toxicidad, que se agrupan en cuatro generaciones según su actividad antimicrobiana.
Sin embargo, la cobertura de las cefalosporinas tiene límites bien definidos como clase. Son inactivas frente a Listeria monocytogenes y, entre los agentes disponibles, solo ceftarolina presenta cierta actividad frente a enterococos como monoterapia. Además, la diseminación de organismos productores de β-lactamasas de espectro extendido (BLEE), capaces de hidrolizar la mayor parte de las cefalosporinas, obliga a conocer bien las limitaciones de cada generación antes de prescribirlas.
Las cefalosporinas actúan uniéndose a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), enzimas situadas en la membrana bacteriana que catalizan el paso final de la síntesis del peptidoglucano. Al bloquear estas proteínas, impiden la reticulación de la pared celular y la bacteria pierde la integridad estructural necesaria para su supervivencia.
La mayor resistencia a las β-lactamasas, comparada con las penicilinas, explica el espectro más amplio de la clase. No obstante, esa resistencia no es universal. Las BLEE, producidas por ciertas cepas de E. coli y Klebsiella, pueden hidrolizar la mayoría de las cefalosporinas. La β-lactamasa cromosómica AmpC, inducible en Enterobacter y otros gramnegativos, confiere resistencia cuando se expresa de manera constitutiva, y su selección representa una trampa clínica importante. Un caso especial es ceftarolina, que tiene mayor afinidad por la PBP2a, la proteína de baja afinidad que media la resistencia a meticilina en los estafilococos; esa mayor afinidad le otorga actividad bactericida frente al S. aureus resistente a meticilina (SARM).
Los agentes de primera generación son muy activos frente a cocos grampositivos (estreptococos y estafilococos sensibles a meticilina). Entre los gramnegativos, E. coli, K. pneumoniae y Proteus mirabilis suelen ser sensibles, pero la actividad frente a P. aeruginosa, Enterobacter, Serratia marcescens, Citrobacter y Acinetobacter es escasa. Los cocos anaerobios grampositivos (peptococos, peptostreptococos) generalmente responden; Bacteroides fragilis no.
Los representantes principales son cefazolina (parenteral) y cefalexina (oral), los únicos disponibles en EE. UU. de esta generación. Ambos se excretan por filtración glomerular y secreción tubular renal; la probenecid puede elevar sus niveles séricos al bloquear esa secreción. Ninguno penetra en el Sistema nervioso central.
Farmacocinética. Cefalexina oral alcanza concentraciones pico de 15-20 mcg/mL con 500 mg y se dosifica a 0,25-0,5 g cuatro veces al día. Cefazolina IV produce un pico de aproximadamente 185 mcg/mL con 1 g, con dosis habituales de 0,5-2 g cada 8 horas.
Usos. Cefalexina oral se emplea en infecciones urinarias, celulitis y abscesos de tejidos blandos por estreptococos o estafilococos. Cefazolina IV es el agente de referencia para la Profilaxis quirúrgica y para infecciones graves por estafilococos y estreptococos que requieren tratamiento parenteral, incluyendo bacteriemia, donde ha demostrado eficacia. Puede utilizarse en pacientes con alergia leve a penicilina (no hipersensibilidad inmediata). No penetra en el sistema nervioso central y no puede emplearse en la meningitis.
La segunda generación amplía la cobertura gramnegativa más allá de la primera, pero es un grupo heterogéneo con diferencias importantes de espectro, farmacocinética y toxicidad. Las cepas de Klebsiella (incluidas las resistentes a primera generación) suelen ser sensibles. Ningún miembro cubre enterococos ni P. aeruginosa.
Dentro del grupo coexisten dos perfiles distintos:
Frente a Enterobacter, estos agentes pueden mostrar actividad in vitro, pero la presión selectiva induce con facilidad mutantes con expresión constitutiva de la AmpC cromosómica que los hidroliza. Por ese motivo no deben usarse para tratar infecciones por Enterobacter.
Farmacocinética. Tras 1 g IV, los niveles séricos oscilan entre 75-125 mcg/mL para la mayoría de los agentes. Cefuroxima axetilo se administra oralmente a 250-500 mg dos veces al día. Todos se eliminan por vía renal y requieren ajuste de dosis en insuficiencia renal. Aunque cefuroxima cruza la barrera hematoencefálica, es menos eficaz que ceftriaxona o cefotaxima en la meningitis y no debe emplearse para esa indicación.
Usos. Los agentes orales se emplean en sinusitis, otitis media e infecciones del tracto respiratorio inferior. Cefoxitina y cefotetan tienen su lugar en infecciones mixtas con componente anaerobio: peritonitis, diverticulitis y enfermedad pélvica inflamatoria.
Los agentes de tercera generación tienen cobertura gramnegativa claramente ampliada y varios alcanzan concentraciones terapéuticas en el líquido cefalorraquídeo. Son activos frente a Citrobacter, S. marcescens y Providencia, y cubren Haemophilus y Neisseria productoras de β-lactamasas. Ceftriaxona y cefotaxima son los más activos de la clase frente a neumococos no sensibles a penicilina.
La gran limitación del grupo es la AmpC: al igual que los de segunda generación, son hidrolizados por esta enzima, por lo que no son fiables frente a Enterobacter y deben evitarse en esas infecciones incluso si el aislado parece sensible in vitro, pues la resistencia emerge con facilidad. Los organismos con BLEE tampoco responden. Serratia, Providencia, Acinetobacter y Citrobacter pueden expresar constitutivamente una cefalosporinasa cromosómica que, al hacerlo, confiere resistencia a estos agentes.
Dentro del grupo, ceftazidima es el único con actividad útil frente a P. aeruginosa. Los agentes orales (cefixima, cefdinir, ceftibuten, cefpodoxima proxetilo) tienen un perfil similar, con la salvedad de que cefixima y ceftibuten son marcadamente menos activos frente a neumococos y tienen escasa actividad frente a S. aureus.
Farmacocinética. Tras 1 g IV, los niveles séricos son de 60-140 mcg/mL. Los agentes parenterales penetran bien en tejidos y alcanzan concentraciones en el líquido cefalorraquídeo suficientes para inhibir los patógenos sensibles. La semivida de ceftriaxona (7-8 horas) permite su administración una vez al día; su excreción es principalmente biliar, de modo que no requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal. Los demás tienen semividas de 1-1,7 horas, se administran cada 6-8 horas y se excretan por vía renal.
Usos. Ceftriaxona y cefotaxima son los fármacos de referencia para la meningitis bacteriana causada por neumococos, meningococos, H. influenzae y bacilos gramnegativos entéricos sensibles; no cubren L. monocytogenes. Cuando la meningitis neumocócica se debe a cepas con CMI para penicilina >1 mcg/mL, se recomienda añadir vancomicina. Ceftriaxona IM es el régimen de elección para las infecciones gonocócicas; cefixima ya no se recomienda para la uretritis y cervicitis gonocócica no complicada debido al aumento de resistencias. Ceftriaxona y cefotaxima se usan además en el tratamiento empírico de la sepsis comunitaria. Deben evitarse en infecciones por Enterobacter, incluso ante antibiogramas aparentemente sensibles.
Cefepima es el único representante de cuarta generación disponible. Su diferencia clave respecto a la tercera generación es la mayor resistencia a la hidrólisis por las β-lactamasas cromosómicas de tipo AmpC, como las de Enterobacter. Sin embargo, al igual que las de tercera generación, es hidrolizada por las BLEE. Cubre P. aeruginosa, enterobacterias, S. aureus sensible a meticilina y S. pneumoniae, incluyendo cepas no sensibles a penicilina; también es muy activa frente a Haemophilus y Neisseria. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo.
Su semivida es de aproximadamente 2 horas, con un perfil farmacocinético muy similar al de ceftazidima; se elimina por vía renal. La dosis estándar es de 1-2 g cada 12 horas; en infecciones complicadas o en el paciente inmunocomprometido, habitualmente se aumenta a 2 g cada 8 horas. Por su amplio espectro, es uno de los agentes habituales en el tratamiento empírico de la neutropenia febril, en combinación con otros fármacos.
Ceftarolina (administrada como profármaco, ceftarolina fosamil) es el primer β-lactámico aprobado con actividad bactericida frente a SARM. Al unirse con mayor afinidad a la PBP2a (la proteína que media la resistencia a meticilina), supera la barrera que hace inactivas a las demás cefalosporinas frente a estas cepas. Presenta también cierta actividad in vitro frente a enterococos como monoterapia y un espectro gramnegativo comparable al de ceftriaxona. No es activa frente a organismos productores de AmpC o BLEE. Está aprobada para infecciones de piel y tejidos blandos y neumonía adquirida en la comunidad a 600 mg cada 12 horas; se utiliza fuera de indicación en bacteriemia, endocarditis y osteomielitis, en ocasiones a 600 mg cada 8 horas. Su semivida es de aproximadamente 2,7 horas; se excreta principalmente por vía renal.
Ceftobiprole es una cefalosporina parenteral de espectro amplio activa frente a SARM y neumococo resistente a penicilina, así como frente a los gramnegativos asociados a la neumonía hospitalaria y comunitaria. Es la primera cefalosporina aprobada en la Unión Europea como monoterapia para el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad y de la neumonía hospitalaria (excluida la asociada a ventilación mecánica). Los efectos adversos más frecuentes descritos en estudios preliminares fueron cefalea y malestar gastrointestinal.
Ceftazidima-avibactam y ceftolozane-tazobactam representan una respuesta al problema de los gramnegativos multirresistentes. Ambos tienen actividad potente frente a P. aeruginosa y enterobacterias productoras de AmpC y BLEE. Ninguno es activo frente a organismos productores de metalo-β-lactamasas (MBL), aunque ceftazidima-avibactam puede ser una opción en algunas infecciones por organismos productores de carbapenemasas. Por su actividad limitada frente a anaerobios, ambos deben combinarse con metronidazol cuando se tratan infecciones intraabdominales complicadas. Están aprobados para infecciones intraabdominales complicadas, infecciones urinarias complicadas y neumonía hospitalaria, incluida la asociada a ventilación mecánica. Tienen semividas de 2-3 horas, se administran cada 8 horas y requieren ajuste de dosis en insuficiencia renal.
Cefiderocol es una cefalosporina siderófora que incorpora un mecanismo de entrada bacteriana sin precedentes en la clase: en lugar de depender del transporte pasivo por canales de porina, es captada por los transportadores activos de hierro y se acumula en el interior bacteriano en concentraciones elevadas. Además, es estable en presencia de todos los tipos de β-lactamasas, incluidas las MBL responsables de muchos fenotipos de multirresistencia. Tiene actividad in vitro frente a enterobacterias resistentes, P. aeruginosa y Acinetobacter baumannii, pero no se espera actividad frente a grampositivos ni anaerobios. Sin embargo, un ensayo clínico asoció su uso con mayor mortalidad en pacientes con infecciones gramnegativas resistentes a carbapenémicos, por lo que debe reservarse para situaciones en las que existan pocas o ninguna alternativa disponible.
Hipersensibilidad. Las cefalosporinas pueden producir reacciones alérgicas similares a las de las penicilinas: anafilaxia, fiebre, exantemas, nefritis intersticial, granulocitopenia y anemia hemolítica. La reactividad cruzada entre penicilinas y cefalosporinas existe, pero es baja en términos globales (aproximadamente el 1%). Parece concentrarse entre penicilinas, aminopenicilinas y cefalosporinas de primera generación, que comparten cadenas laterales R1 similares. Entre cefalosporinas, la identidad de la cadena en posición 7 puede dar lugar a reactividad cruzada con independencia de la generación. Los pacientes con antecedente de anafilaxia a penicilinas no deben recibir cefalosporinas de primera o segunda generación; las de tercera y cuarta generación se administran con precaución en entorno monitorizado.
Toxicidad local y renal. La inyección intramuscular puede causar dolor local; la administración intravenosa puede producir tromboflebitis. La nefrotoxicidad (nefritis intersticial, necrosis tubular) es infrecuente.
Coagulopatía y efecto disulfiram. Los agentes con el grupo metiltiotetrazol (cuyo único representante en uso en EE. UU. es cefotetan) pueden causar hipoprotrombinemia y trastornos de la coagulación. La administración oral de vitamina K (10 mg dos veces por semana) puede prevenir este problema. Estos mismos agentes producen reacciones de tipo disulfiram, por lo que debe evitarse el consumo de alcohol y de medicamentos que lo contengan durante el tratamiento.
Neurotoxicidad. Se han descrito manifestaciones neurotóxicas asociadas al uso de antibióticos, incluyendo cefalosporinas. Los pacientes con enfermedad previa del Sistema nervioso central, insuficiencia renal y edad avanzada son especialmente vulnerables. Se han comunicado casos de encefalopatía por ceftriaxona en pacientes con disfunción renal, a pesar de que este fármaco tiene excreción principalmente biliar y se considera habitualmente seguro en la insuficiencia renal; la vigilancia clínica es esencial en estos contextos.
Cada generación ocupa un nicho determinado por su espectro y propiedades farmacocinéticas:
| Fármaco | Generación | Vía | Rasgo distintivo | Uso destacado |
|---|---|---|---|---|
| Cefalexina | 1.ª | Oral | Buena biodisponibilidad oral; excreción renal | Infección urinaria, celulitis, tejidos blandos |
| Cefazolina | 1.ª | IV/IM | Estándar para profilaxis quirúrgica; pico ~185 mcg/mL con 1 g | Profilaxis quirúrgica, bacteriemia por SASM |
| Cefuroxima | 2.ª | Oral/IV | Activa frente a H. influenzae y M. catarrhalis; cruza barrera hematoencefálica (pero no apta para meningitis) | Sinusitis, otitis, neumonía comunitaria |
| Cefoxitina | 2.ª (cefamicina) | IV | Activa frente a B. fragilis; mayor estabilidad a BLEE | Peritonitis, diverticulitis, enfermedad pélvica inflamatoria |
| Cefotetan | 2.ª (cefamicina) | IV | Grupo metiltiotetrazol: coagulopatía y efecto disulfiram | Infecciones mixtas anaerobias |
| Ceftriaxona | 3.ª | IV/IM | Semivida 7-8 h; excreción biliar; penetra LCR | Meningitis bacteriana, gonorrea, sepsis comunitaria |
| Cefotaxima | 3.ª | IV | Penetra LCR; activa frente a neumococo no sensible a penicilina | Meningitis bacteriana, infecciones graves |
| Ceftazidima | 3.ª | IV | Única 3.ª gen con actividad útil frente a P. aeruginosa | Infecciones por Pseudomonas |
| Cefepima | 4.ª | IV | Resistente a AmpC; cubre P. aeruginosa y neumococo; penetra LCR | Neutropenia febril, infecciones por Enterobacter, infecciones graves |
| Ceftarolina | Especial (anti-SARM) | IV | Activa frente a SARM (mayor afinidad por PBP2a); espectro gramnegativo similar a ceftriaxona | Infección de piel y tejidos blandos por SARM, neumonía comunitaria |
| Ceftobiprole | Especial (anti-SARM) | IV | Activa frente a SARM y neumococo resistente a penicilina; 1.ª cefalosporina aprobada en UE como monoterapia para NAC y NAH | Neumonía comunitaria y hospitalaria (excluida VAP) |
| Ceftazidima-avibactam | Combinación | IV | Activa frente a BLEE, AmpC y algunos carbapenemasas; inactiva frente a MBL | Infecciones por gramnegativos multirresistentes |
| Ceftolozane-tazobactam | Combinación | IV | Actividad potente frente a P. aeruginosa y BLEE/AmpC; inactiva frente a MBL | Infecciones por gramnegativos multirresistentes |
| Cefiderocol | Siderófora | IV | Entrada por transportadores de hierro; estable a todas las β-lactamasas (incluidas MBL) | Infecciones sin alternativas disponibles |
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