Resumen rápido. Los trombolíticos potencian la vía fibrinolítica para disolver coágulos patológicos al convertir el plasminógeno inactivo en plasmina activa; la vitamina K garantiza que los factores de coagulación II, VII, IX y X adquieran actividad biológica tras su síntesis ribosómica; los antifibrinolíticos bloquean competitivamente la activación del plasminógeno para estabilizar el coágulo y controlar el sangrado. Los tres grupos actúan sobre el balance entre formación y disolución del coágulo, pero en sentidos opuestos.
Concepto base. La Plasmina, serina proteasa central de la fibrinólisis, degrada la fibrina del coágulo; activar su generación (trombolíticos) o inhibirla (antifibrinolíticos) son las dos estrategias principales sobre la vía fibrinolítica.
Mecanismo / cadena clave:
Puntos que suelen preguntarse. Por qué no se administra plasmina directamente; la diferencia entre la estreptocinasa y los t-PA recombinantes; por qué la alteplasa es teóricamente más selectiva que la estreptocinasa; qué ocurre con la vitamina K en la insuficiencia hepática grave; las contraindicaciones específicas de los antifibrinolíticos; y por qué la vitamina K subcutánea es poco fiable.
La hemostasia normal mantiene un equilibrio entre la formación y la disolución del coágulo. Cuando ese equilibrio se rompe hacia la trombosis, los trombolíticos permiten restablecer la permeabilidad vascular; cuando se rompe hacia el sangrado, los hemostáticos, entre ellos los antifibrinolíticos y la vitamina K, ayudan a restablecer la coagulación. Comprender cómo actúan estos tres grupos exige conocer primero la vía fibrinolítica, que es el eje sobre el que todos ellos operan.
La Plasmina es la serina proteasa que ocupa el centro de la fibrinólisis: al degradar la Fibrina, deshace la malla estructural del coágulo y restablece la permeabilidad vascular. Su precursor inactivo, el Plasminógeno, circula en la sangre hasta que un activador lo convierte en plasmina. Sin embargo, la plasmina libre en la circulación es neutralizada con rapidez por las antiplasminas endógenas, de modo que administrarla directamente resulta ineficaz. Los trombolíticos evitan ese problema actuando como activadores del plasminógeno: la plasmina que se genera dentro del trombo queda protegida de las antiplasminas plasmáticas y puede lisar el coágulo desde su interior.
Fisiológicamente, el activador tisular del plasminógeno (t-PA) es el principal activador endógeno; activa preferentemente el plasminógeno ya unido a la Fibrina, lo que circunscribe la fibrinólisis al coágulo formado. Esa selectividad por el plasminógeno unido a fibrina es la propiedad que los t-PA recombinantes intentan aprovechar y ampliar.
Cuando el cociente entre activadores e inhibidores de la fibrinólisis se altera, sobreviene hiperfibrinólisis (con riesgo de sangrado) o hipofibrinólisis (con mayor riesgo de trombosis). Los fármacos de este artículo actúan sobre uno u otro extremo de ese balance.
Al administrarse por vía intravenosa, los trombolíticos producen un estado lítico generalizado: se disuelven tanto el trombo diana como los coágulos hemostáticos protectores formados en otros sitios. La especificidad por el trombo objetivo es relativa y varía según el fármaco.
La estreptocinasa es una proteína de origen estreptocócico que carece por sí misma de actividad enzimática. Su mecanismo consiste en unirse al proactivador plasminógeno circulante para formar un complejo; ese complejo adquiere actividad enzimática y cataliza la conversión del plasminógeno restante en plasmina activa. Por su origen bacteriano, la presencia de anticuerpos antiestreptocócicos puede ocasionar fiebre, reacciones alérgicas y resistencia terapéutica. Además, su uso en el ictus isquémico agudo no se recomienda por el mayor riesgo hemorrágico documentado en esa indicación.
La urocinasa es una enzima de origen humano sintetizada por el riñón que convierte el plasminógeno en plasmina de forma directa, sin necesidad de formar un complejo intermediario. Al ser de origen humano, no genera las reacciones alérgicas características de la estreptocinasa.
Los tres son formas recombinantes del activador tisular del plasminógeno (t-PA) y comparten la propiedad de activar preferentemente el plasminógeno unido a la Fibrina, lo que en teoría concentra la lisis en el trombo y reduce la activación fibrinolítica sistémica. En la práctica, el riesgo hemorrágico no desaparece: la hemorragia intracerebral es la complicación más temida cuando se emplean en el ictus isquémico, y su probabilidad se incrementa a dosis más altas.
La alteplasa está aprobada para el infarto agudo de miocardio y para el ictus isquémico agudo dentro de las tres horas del inicio de los síntomas; en esta última indicación, varios ensayos aleatorizados han demostrado mejores desenlaces respecto al placebo en pacientes sin infarto hemorrágico ni otras contraindicaciones. La reteplasa resulta de eliminar varias secuencias aminoacídicas del t-PA original, lo que prolonga su vida media y permite administrarla en dos bolos intravenosos separados 30 minutos, con eficacia comparable a la alteplasa. La tenecteplasa, una variante modificada genéticamente, añade una mayor afinidad de unión a la fibrina y puede darse como un único bolo intravenoso ajustado al peso corporal, sin perder eficacia respecto a la alteplasa.
La terapia trombolítica intravenosa está indicada como clase en la Embolia pulmonar con inestabilidad hemodinámica, en la trombosis venosa profunda grave (como el síndrome de vena cava superior) y en la tromboflebitis ascendente de la vena iliofemoral con edema grave del miembro inferior. Por vía intraarterial, se emplean también en la enfermedad vascular periférica.
En el infarto agudo de miocardio, la intervención coronaria percutánea (ICP) es hoy el estándar de atención en centros con experiencia y recursos suficientes; los trombolíticos mantienen su lugar donde la ICP no está disponible, y el mayor beneficio se obtiene cuando se inician dentro de las primeras 6 horas del comienzo de los síntomas. Los pacientes con elevación del segmento ST o bloqueo de rama en el electrocardiograma son los que presentan mejores resultados.
En el congelamiento grave (frostbite de grado 4), el t-PA recombinante, cuando se inicia dentro de las 24 horas del recalentamiento, se plantea como opción para reducir el riesgo de amputación en entornos alejados de centros con tratamiento quirúrgico definitivo.
Para que la protrombina (factor II) y los factores VII, IX y X puedan ejercer su función en la cascada de coagulación, necesitan una modificación química que ocurre después de su síntesis ribosómica: una carboxilación en residuos de ácido glutámico que les permite unirse al calcio y adquirir actividad biológica. La vitamina K actúa como cofactor indispensable de esa reacción postribosómica; sin ella, esas proteínas se sintetizan pero permanecen inactivas.
Existen dos formas naturales: la vitamina K1 (fitonadiona), presente en los alimentos (especialmente en las verduras de hoja verde), y la vitamina K2 (menaquinona), que se encuentra en los tejidos humanos y es sintetizada por las bacterias del intestino. Ambas formas requieren sales biliares para su absorción intestinal. La síntesis bacteriana intestinal complementa la ingesta dietética, por lo que los requerimientos son bajos en condiciones normales. Sin embargo, en pacientes hospitalizados en unidades de cuidados intensivos con dieta inadecuada, nutrición parenteral, cirugía reciente, terapia antibiótica múltiple o uremia, la deficiencia de vitamina K es frecuente.
La vitamina K1 está disponible en formas oral y parenteral. Cuando se emplea para corregir la depresión de la actividad de la protrombina debida a exceso de Warfarina o a deficiencia de vitamina K, el efecto comienza hacia las 6 horas y es completo a las 24 horas. La vía subcutánea muestra una biodisponibilidad errática y no es fiable; se prefieren la vía oral o la intravenosa. La infusión intravenosa debe realizarse despacio: la administración rápida puede causar disnea, dolor torácico y dorsal, e incluso la muerte.
La vitamina K1 se administra de forma rutinaria a todos los recién nacidos para prevenir la enfermedad hemorrágica del recién nacido por deficiencia de vitamina K, que es especialmente frecuente en prematuros.
La vitamina K3 (menadiona), la forma soluble en agua, no debe emplearse nunca en terapéutica: es particularmente ineficaz en la sobredosis de Warfarina. Igualmente relevante es reconocer que en la insuficiencia hepática grave la diátesis hemorrágica no responde a la vitamina K: el problema no radica en la carboxilación postribosómica, sino en la síntesis proteica global, que el hígado dañado no puede realizar con normalidad.
El ácido aminocaproico y el ácido tranexámico son inhibidores sintéticos de la fibrinólisis estructuralmente análogos al aminoácido lisina. Al ocupar los sitios de unión a lisina del Plasminógeno, impiden que los activadores (t-PA, urocinasa) lo conviertan en plasmina: se trata de una inhibición competitiva de la activación del plasminógeno. Con menos plasmina disponible, la Fibrina no se degrada y el coágulo se estabiliza. El ácido tranexámico es un análogo del ácido aminocaproico con las mismas propiedades farmacológicas.
El ácido aminocaproico se absorbe bien por vía oral y se elimina por vía renal. El ácido tranexámico puede administrarse también de forma tópica, intraarticular o directamente sobre el campo quirúrgico; en ese contexto, ha demostrado reducir de forma significativa las pérdidas sanguíneas perioperatorias en fractura intertrocantérea y artroplastia de rodilla sin aumentar la tasa de complicaciones tromboembólicas en los estudios disponibles.
El ácido aminocaproico está indicado como terapia adyuvante en la hemofilia, para controlar el sangrado derivado del tratamiento fibrinolítico y como profilaxis del resangrado de aneurismas intracraneales. También se ha reportado su utilidad en el sangrado gastrointestinal posquirúrgico, el sangrado postprostatectomía y la cistitis hemorrágica por radiación o fármacos.
El ácido tranexámico, dado su mismo mecanismo, comparte esas indicaciones. Se ha estudiado ampliamente para reducir el sangrado y las transfusiones en cirugía ortopédica, y su aplicación local en procedimientos dentales en pacientes anticoagulados con antagonistas de la vitamina K permite mantener el tratamiento anticoagulante sin interrumpirlo. En trauma grave, la evidencia sugiere que su administración prehospitalaria precoz puede ser beneficiosa, pero que la administración tardía parece ineficaz o incluso perjudicial.
Los efectos adversos incluyen trombosis intravascular por inhibición de los activadores del plasminógeno, hipotensión (en especial si el ácido aminocaproico se infunde con rapidez), miopatía, molestias abdominales, diarrea y congestión nasal. Ambos fármacos están contraindicados en la coagulación intravascular diseminada (CID) y en el sangrado de las vías urinarias altas (riñón y uréter), porque la inhibición de la fibrinólisis en esas localizaciones puede generar obstrucción por coágulos retenidos.
Cada grupo se elige según el sentido del desequilibrio hemostático: si hay trombosis, el trombolítico; si hay sangrado, el antifibrinolítico o la vitamina K según el mecanismo subyacente.
Los trombolíticos están indicados en el infarto agudo de miocardio con elevación del ST cuando la ICP no está disponible (mayor beneficio en las primeras 6 horas), en la Embolia pulmonar con inestabilidad hemodinámica y en el ictus isquémico agudo (alteplasa, dentro de las 3 horas). Su principal riesgo es el hemorrágico, con la hemorragia intracerebral como complicación más grave en el ictus.
La vitamina K es el antídoto de la anticoagulación con Warfarina; cuando la corrección no puede esperar 6-24 horas, se combina con concentrados de factores de la coagulación que ofrecen reversión inmediata. En el recién nacido, su administración profiláctica es una práctica estándar universal.
Los antifibrinolíticos se emplean de forma rutinaria para reducir el sangrado perioperatorio en cirugía ortopédica y cardíaca, como adyuvantes en la hemofilia, en la hiperfibrinólisis secundaria al uso de trombolíticos y en procedimientos dentales en pacientes anticoagulados donde interrumpir el anticoagulante supone un riesgo tromboembólico inaceptable.
| Fármaco | Clase | Mecanismo | Rasgo distintivo | Uso principal |
|---|---|---|---|---|
| Estreptocinasa | Trombolítico | Forma complejo con plasminógeno → activa plasminógeno restante | Sin actividad enzimática propia; origen bacteriano; riesgo de reacciones alérgicas; no recomendada en ictus isquémico | IAM (donde no hay ICP disponible), TVP grave, EP con inestabilidad |
| Urocinasa | Trombolítico | Convierte plasminógeno en plasmina directamente | Enzima humana (riñón); sin antigenicidad | TVP grave, EP con inestabilidad |
| Alteplasa | Trombolítico (t-PA recombinante) | Activa preferentemente plasminógeno unido a fibrina | Única de su clase aprobada en ictus isquémico (< 3 h) | IAM, ictus isquémico agudo |
| Reteplasa | Trombolítico (t-PA recombinante) | Ídem alteplasa | Mayor vida media; dos bolos IV separados 30 min; esquema simplificado | IAM |
| Tenecteplasa | Trombolítico (t-PA recombinante) | Mayor afinidad por fibrina respecto a alteplasa | Único bolo IV ajustado al peso; esquema más sencillo | IAM |
| Vitamina K1 (fitonadiona) | Hemostático | Cofactor de la modificación postribosómica de factores II, VII, IX y X | Inicio del efecto a 6 h; completo a 24 h; IV debe ser lenta; SC de absorción errática | Sobredosis de warfarina, deficiencia de vitamina K, profilaxis en recién nacidos |
| Ácido aminocaproico | Antifibrinolítico | Inhibición competitiva de la activación del plasminógeno (análogo de lisina) | Absorción oral rápida; eliminación renal; bolo IV de 5 g lento (evitar hipotensión) | Hemofilia (adyuvante), sangrado por fibrinolíticos, profilaxis de resangrado en aneurismas intracraneales |
| Ácido tranexámico | Antifibrinolítico | Ídem ácido aminocaproico | Eficaz IV, oral y tópico; ampliamente estudiado en cirugía ortopédica y trauma | Sangrado perioperatorio, hemofilia (adyuvante), procedimientos dentales en pacientes anticoagulados |
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