Resumen rápido. Los fármacos antineoplásicos reducen la carga tumoral al interferir con el ciclo de división celular o al lesionar el ADN de forma que las células malignas no pueden sostenerse; su eficacia depende de la cinética de crecimiento del tumor, del esquema de administración y de la presencia o ausencia de mecanismos de resistencia farmacológica.
Concepto base. Agentes que eliminan células neoplásicas clasificados en dos grandes grupos: los que actúan exclusivamente sobre células en ciclo activo (ciclo-específicos, CCS) y los que actúan también sobre células en reposo (ciclo-inespecíficos, CCNS).
Mecanismo / cadena clave. Proliferación tumoral → exposición al fármaco → bloqueo de la progresión en el ciclo celular o lesión del ADN → muerte celular → reducción logarítmica de la carga tumoral → posibilidad de curación si la carga cae por debajo del umbral de control inmunológico.
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia entre CCS y CCNS y sus implicaciones en la programación del tratamiento; la hipótesis de la muerte logarítmica y el modelo de Gompertz; los cinco principios de la quimioterapia combinada; la importancia de la intensidad de dosis; y los mecanismos de resistencia primaria (p53, mismatch repair) y adquirida (P-glicoproteína, transportadores ABC).
La quimioterapia antineoplásica ocupa un lugar central en el tratamiento sistémico del cáncer, junto con la cirugía y la radioterapia. Cuando el tumor permanece localizado en el momento del diagnóstico, cerca de un tercio de los pacientes se cura con estrategias locales. Sin embargo, la presencia de micrometástasis en los casos restantes exige un abordaje sistémico. En la actualidad, alrededor del 50% de los pacientes diagnosticados con cáncer pueden curarse considerando el conjunto de modalidades disponibles, pero la quimioterapia por sí sola logra la curación en menos del 10% de los casos con enfermedad avanzada.
La quimioterapia se emplea en tres contextos clínicos principales:
El Ciclo celular describe la secuencia ordenada de eventos que permiten a una célula duplicar su contenido genético y dividirse. Comprende cuatro fases: G1 (crecimiento y síntesis de proteínas preparatorias), S (síntesis de ADN), G2 (preparación para la mitosis) y M (mitosis). Las células que no están en división activa se encuentran en un estado de reposo denominado G0.
Comprender la dinámica del ciclo celular en el tumor es indispensable para seleccionar los fármacos adecuados y programar su administración de forma eficaz.
El modelo inicial de cinética antitumoral se desarrolló con la leucemia murina L1210, cuya fracción de crecimiento se aproxima al 100% (prácticamente todas sus células están en ciclo activo). Este sistema predice una muerte logarítmica: una dosis determinada destruye siempre una fracción constante de células, no un número absoluto. Un agente que provoque una muerte de 3 logaritmos elimina el 99,9% de las células presentes sea cual sea su número de partida, de modo que con la misma dosis que reduce la carga de 10¹⁰ a 10⁷, también la reduce de 10⁵ a 10². De aquí se deriva la regla cardinal de la quimioterapia: existe una relación inversa e invariable entre el número de células tumorales y la curabilidad. Este modelo es aplicable a las neoplasias hematológicas de crecimiento rápido, como las leucemias agudas y los linfomas.
Los tumores sólidos humanos no crecen de forma exponencial. Su comportamiento se ajusta mejor a un modelo gompertziano, en el que la fracción de crecimiento no es constante sino que disminuye progresivamente a medida que el tumor aumenta de tamaño, por limitaciones en el suministro vascular y otros factores. Esta fracción de crecimiento es máxima cuando el tumor ha alcanzado alrededor de un tercio de su volumen máximo posible. La consecuencia clínica es directa: un tumor avanzado y voluminoso tiene una fracción de crecimiento baja, menos células en ciclo activo y, por tanto, menor susceptibilidad a los fármacos que requieren células en división para ejercer su efecto. La eficacia de la quimioterapia en tumores sensibles depende, en gran medida, de en qué punto de su curva de crecimiento se encuentra el tumor al iniciar el tratamiento.
La distinción más importante en el mecanismo de acción de los antineoplásicos es su relación con el ciclo de división celular:
Fármacos ciclo-específicos (CCS). Actúan sobre las células que están atravesando activamente el ciclo celular, en una fase particular. Su eficacia depende de que el fármaco esté presente en el momento en que la célula transita por esa fase. Por eso su programación es crítica: esquemas de exposición prolongada (infusiones continuas o dosis repetidas a intervalos cortos) maximizan la probabilidad de que las células tumorales se encuentren en la fase sensible durante la exposición al fármaco. Las fases en las que actúan los principales grupos CCS son:
Fármacos ciclo-inespecíficos (CCNS). Pueden destruir células tumorales tanto si están en ciclo activo como si se encuentran en reposo en G0, aunque las células en ciclo son más sensibles a su efecto. Esta característica los hace especialmente útiles en tumores con baja fracción de crecimiento. Pertenecen a este grupo los agentes alquilantes, los análogos de platino (cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), las antraciclinas (doxorrubicina, daunorrubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona) y los antibióticos antitumorales CCNS como la dactinomicina y la mitomicina.
Con escasas excepciones (coriocarcinoma y linfoma de Burkitt), un único fármaco raramente cura un cáncer en estadio avanzado. La poliquimioterapia aporta tres ventajas fundamentales: maximiza la muerte celular dentro del margen de toxicidad tolerable, amplía el espectro de acción sobre una población tumoral genéticamente heterogénea y puede prevenir o retardar la aparición de resistencia. Estos mismos conceptos aplican al tratamiento de infecciones crónicas como el VIH o la tuberculosis.
La selección de fármacos para una combinación sigue cinco principios:
La intensidad de dosis es uno de los principales factores que limita la eficacia de la quimioterapia. La curva dosis-respuesta en sistemas biológicos tiene forma sigmoidal; en la fase lineal, reducciones moderadas de dosis pueden comprometer la capacidad curativa antes de que se observe una pérdida aparente de actividad antitumoral. Aunque pueden mantenerse remisiones completas con reducciones de hasta el 20% de la dosis óptima, las células tumorales residuales pueden no eliminarse por completo, lo que permite la recaída posterior. La reducción empírica de dosis para evitar toxicidad aguda representa una causa mayor de fracaso terapéutico, en particular en tumores sensibles al fármaco.
Se han descrito tres estrategias para intensificar la dosis:
Se ha documentado una relación positiva entre la intensidad de dosis y la eficacia clínica en cáncer de ovario, mama, pulmón y colon avanzados, así como en neoplasias hematológicas como los linfomas.
El desarrollo de resistencia es el principal obstáculo de la quimioterapia. Se distinguen dos formas con mecanismos distintos.
Existe antes de cualquier exposición al fármaco y resulta de la inestabilidad genómica inherente al proceso de transformación maligna. Los mecanismos más caracterizados son:
Se desarrolla como consecuencia de la exposición al fármaco. Puede ser específica de un agente, basada en cambios genéticos concretos con amplificación o sobreexpresión génica, o manifestarse como un fenotipo de multifarmacorresistencia (MDR).
La MDR clásica se asocia con la sobreexpresión del gen MDR1, que codifica una glucoproteína transportadora de superficie celular denominada P-glicoproteína (P-gp). Esta proteína actúa como una bomba de eflujo activo que expulsa los fármacos del interior celular, reduciendo su concentración intracelular por debajo del umbral terapéutico. La MDR mediada por P-gp afecta simultáneamente a las antraciclinas, los alcaloides de la vinca, los taxanos, las camptotecinas, las epipodofilotoxinas e incluso a algunos inhibidores de moléculas pequeñas como el imatinib, a pesar de que son estructural y funcionalmente no relacionados entre sí.
Además de la P-gp (MDR1), otros transportadores de la familia ABC participan en el eflujo activo de fármacos, incluyendo MRP1 y BCRP. La activación de enzimas metabólicas como GST y CYP3A4, así como los defectos en las vías de apoptosis, constituyen mecanismos adicionales de resistencia múltiple.
La comprensión de la cinética tumoral y de los mecanismos de resistencia orienta directamente las decisiones terapéuticas:
| Clase | Agentes representativos | Fase del ciclo | CCS / CCNS |
|---|---|---|---|
| Antimetabolitos | Metotrexato, 5-fluorouracilo, capecitabina, gemcitabina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, cladribina, nelarabina | S | CCS |
| Inhibidor de topoisomerasa II | Etopósido | G1-S | CCS |
| Inhibidores de topoisomerasa I (camptotecinas) | Irinotecán, topotecán | G2-M | CCS |
| Taxanos | Paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel | M | CCS |
| Alcaloides de la vinca | Vincristina, vinblastina, vinorelbina | M | CCS |
| Antimicrotubulares | Ixabepilona, eribulina | M | CCS |
| Antibiótico antitumoral (G2-M) | Bleomicina | G2-M | CCS |
| Agentes alquilantes | Ciclofosfamida, mecloretamina, busulfán, melfalán, clorambucilo, carmustina, lomustina, temozolomida, dacarbazina, tiotepa | Todas (G0 incluida) | CCNS |
| Análogos de platino | Cisplatino, carboplatino, oxaliplatino | Todas (G0 incluida) | CCNS |
| Antraciclinas | Doxorrubicina, daunorrubicina, epirubicina, idarubicina, mitoxantrona | Todas (G0 incluida) | CCNS |
| Antibióticos antitumorales (CCNS) | Dactinomicina, mitomicina | Todas (G0 incluida) | CCNS |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
Eid SY, El-Readi MZ, Fatani SH, Nour Eldin EEM, Wink M. Natural Products Modulate the Multifactorial Multidrug Resistance of Cancer. 2015. DOI: 10.4236/pp.2015.63017