Resumen rápido. Los agentes alquilantes y los análogos del platino son fármacos antineoplásicos que ejercen su efecto citotóxico transfiriendo grupos químicos al ADN, principalmente a la posición N7 de la guanina, formando entrecruzamientos que bloquean la replicación y conducen a la muerte celular; constituyen una de las clases de quimioterapia más empleadas tanto en tumores sólidos como en neoplasias hematológicas.
Concepto base. Agentes que dañan el ADN de forma covalente mediante la formación de aductos en la guanina, generando entrecruzamientos intra e intercatenarios que impiden la síntesis y la función del ADN.
Mecanismo / cadena clave. Activación del agente → formación de ion etileneimonio (o ion carbonío) → alquilación del N7 de guanina → entrecruzamiento del ADN → bloqueo de la replicación → muerte celular.
Puntos que suelen preguntarse. La diferencia entre agentes bifuncionales y monofuncionales y por qué importa para el entrecruzamiento; cómo activa el hígado a la ciclofosfamida y qué metabolito causa la cistitis hemorrágica; por qué las nitrosoureas penetran al Sistema nervioso central; las diferencias de toxicidad entre los tres análogos del platino; los mecanismos de resistencia adquirida; y por qué los tumores con deficiencia en la reparación por recombinación homóloga son especialmente sensibles a esta clase.
Los agentes alquilantes nacieron de la química bélica y se convirtieron en los primeros fármacos antineoplásicos de uso clínico sistemático; décadas más tarde, siguen siendo pilares del tratamiento oncológico. Los análogos del platino, aunque tienen una estructura inorgánica diferente, comparten su mecanismo y se clasifican funcionalmente junto a ellos.
El hilo conductor de toda la clase es la capacidad de unirse de manera covalente al ADN y a otras macromoléculas celulares, provocando un daño que la célula no puede resolver. Lo que los hace a la vez tan potentes y tan tóxicos es que no discriminan entre células tumorales y células normales de renovación rápida: la médula ósea, el epitelio gastrointestinal y el sistema reproductor pagan el precio de esa misma acción.
Los agentes alquilantes se distribuyen en seis grupos según su estructura química:
Los análogos del platino (cisplatino, carboplatino y oxaliplatino) son compuestos metálicos inorgánicos cuyos mecanismos de acción y resistencia son, a todos los efectos prácticos, equivalentes a los de los agentes alquilantes.
El mecanismo general comienza con una ciclación intramolecular del fármaco que genera un ion etileneimonio; este puede actuar directamente sobre el ADN o producir primero un ion carbonío intermediario que transfiere el grupo alquilo a una posición nucleófila de la molécula objetivo. Aunque estos fármacos pueden reaccionar con grupos sulfhidrilo, amino, hidroxilo, carboxilo y fosfato de diversas macromoléculas, la alquilación del ADN en el núcleo es el evento que más probablemente lleva a la muerte celular.
El blanco preferido es el N7 de la guanina, si bien otras posiciones también reciben ataque en menor grado: el N1 y el N3 de la adenina, el N3 de la citosina y el O6 de la guanina. Una guanina alquilada tiene dos consecuencias posibles: la primera es un error de codificación, porque la base modificada empareja de forma anómala con la timina en lugar de con la citosina; la segunda es la depurinación, la pérdida del residuo de guanina, que genera roturas en la columna azúcar-fosfato del ADN.
La clave del efecto citotóxico de la mayor parte de estos agentes reside en que son bifuncionales: poseen dos grupos reactivos capaces de alquilar dos posiciones distintas del ADN en un mismo evento. Cuando los dos blancos pertenecen a la misma cadena se produce un entrecruzamiento intracatenario; cuando pertenecen a cadenas opuestas, un entrecruzamiento intercatenario. En ambos casos el ADN queda físicamente atrapado y no puede replicarse ni transcribirse con normalidad. Las células en replicación activa son las más vulnerables, y dentro del Ciclo celular la fase S tardía y la fase G1 tardía representan los momentos de mayor susceptibilidad, aunque estos fármacos no son estrictamente dependientes de una fase específica.
Varios agentes de esta clase son profármacos que requieren transformación previa para ejercer su efecto. La ciclofosfamida es el caso más relevante: inactiva en su forma original, el sistema citocromo P450 hepático la convierte en 4-hidroxiciclofosfamida, que se encuentra en equilibrio dinámico con la aldofosfamida. Estos metabolitos activos llegan tanto a tejidos tumorales como normales; allí, la aldofosfamida se fragmenta de manera no enzimática en dos especies: la mostaza fosforamida, responsable del efecto antineoplásico por alquilación del ADN, y la acroleína, responsable de la cistitis hemorrágica característica. El hígado está parcialmente protegido porque sus enzimas desvían una fracción del fármaco hacia metabolitos inactivos (4-cetociclofosfamida y carboxifosfamida).
Las nitrosoureas suman una segunda dimensión al mecanismo compartido. Su biotransformación, que ocurre por descomposición no enzimática, genera tanto metabolitos alquilantes como isocianatos; estos últimos carbamilan residuos de lisina en proteínas, una acción que no comparten los alquilantes clásicos. Otro rasgo que las distingue es la posición de alquilación más relevante para su citotoxicidad: aunque también alquilan el N7 de guanina, la alquilación en el O6 de guanina parece ser la responsable principal de la muerte celular, y genera entrecruzamientos G-C entre cadenas. Su alta liposolubilidad es clínicamente determinante: tras la administración oral de lomustina, las concentraciones en el Sistema nervioso central alcanzan el 30 al 40 % de las plasmáticas, lo que explica su papel en tumores cerebrales.
La procarbazina es un derivado de la metilhidrazina activo por vía oral. Inhibe la síntesis de ADN, ARN y proteínas, prolonga la interfase y produce roturas cromosómicas. Su metabolismo oxidativo genera azoprocarbazina y peróxido de hidrógeno, que se creen responsables de las roturas de las cadenas de ADN; su mecanismo de acción preciso, sin embargo, no ha sido caracterizado completamente. Un aspecto farmacológico de primer orden: uno de sus metabolitos actúa como inhibidor débil de la Monoamino oxidasa, lo que genera interacciones clínicamente relevantes con otros inhibidores de la MAO, simpaticomiméticos, antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos, depresores del sistema nervioso central, antidiabéticos, alcohol y alimentos ricos en tiramina. La procarbazina se asocia, además, a un potencial carcinogénico considerado superior al de otros agentes alquilantes.
La dacarbazina requiere activación hepática por N-desmetilación oxidativa para producir un derivado monometilo que se descompone espontáneamente a diazometano; este genera el ion metil-carbonío, la especie citotóxica que alquila el ADN. Se administra por vía parenteral y es un vesicante potente, por lo que debe evitarse su extravasación.
La bendamustina tiene una estructura híbrida que combina un anillo bencimidazol de naturaleza purínica con una fracción de mostaza nitrogenada. Forma entrecruzamientos en el ADN que generan roturas simples y dobles, inhibe los puntos de control mitótico e induce catástrofe mitótica. Su característica clínicamente más útil es que la resistencia cruzada con otros agentes alquilantes es solo parcial, lo que fundamenta su actividad incluso en pacientes que han desarrollado resistencia a otros miembros de la clase.
El cisplatino fue descubierto de manera fortuita al observarse que complejos neutros de platino inhibían la división y el crecimiento filamentoso de bacterias. Este compuesto metálico inorgánico ejerce su citotoxicidad de la misma forma que los agentes alquilantes: forma entrecruzamientos intracatenarios e intercatenarios en el ADN y actúa en todas las fases del ciclo celular. El sitio primario de unión es el N7 de la guanina; también ocurren interacciones covalentes con el N3 de la adenina y el O6 de la guanina. Además del ADN, los análogos del platino pueden unirse a proteínas citoplásmicas y nucleares, lo que puede contribuir a su efecto antitumoral. Estos agentes presentan sinergia con ciertos antineoplásicos, en particular con agentes alquilantes, fluoropirimidinas y taxanos.
El carboplatino es un análogo de segunda generación cuyo mecanismo de acción, mecanismos de resistencia y farmacología clínica son idénticos a los del cisplatino. Su diferencia práctica más importante es el perfil de toxicidad: su toxicidad limitante de dosis es la mielodepresión, con significativamente menos nefrotoxicidad y toxicidad gastrointestinal que el cisplatino. Eso elimina la necesidad de hidratación intravenosa intensiva y lo ha convertido en sustituto del cisplatino en numerosos esquemas de combinación.
El oxaliplatino es un análogo de tercera generación de la familia diaminociclohexano, con un mecanismo de acción y farmacología clínica idénticos a los de cisplatino y carboplatino. Su rasgo diferencial más relevante es que los tumores resistentes al cisplatino o al carboplatino por defectos en el sistema de reparación de errores de emparejamiento del ADN no muestran resistencia cruzada al oxaliplatino. Esta diferencia en el perfil de resistencia explica en parte su actividad clínica en el cáncer colorrectal, donde los defectos en dicho sistema de reparación son frecuentes.
Los tres análogos del platino se eliminan por vía renal y se excretan en la orina, por lo que el ajuste de dosis es necesario en pacientes con insuficiencia renal.
El desarrollo de resistencia es uno de los problemas centrales con esta clase. Los mecanismos identificados incluyen: mayor capacidad de reparación del ADN mediante aumento de la expresión y la actividad de las enzimas reparadoras; disminución del transporte intracelular del fármaco; y aumento de la expresión o la actividad del Glutatión y de las proteínas asociadas al glutatión (incluyendo la glutatión S-transferasa), que conjugan al agente y lo neutralizan antes de que alcance el ADN.
Una perspectiva clínicamente relevante que emerge de la investigación reciente: los tumores con deficiencia en la Recombinación homóloga, como los que portan mutaciones en BRCA1/2, son especialmente sensibles a los agentes que producen entrecruzamientos del ADN, porque carecen de la maquinaria necesaria para reparar correctamente las roturas de doble cadena que estos fármacos generan. Esta sensibilidad es el fundamento del uso de platinos en subtipos de cáncer de mama y ovario con deficiencia en recombinación homóloga.
Las toxicidades de la clase son en su mayoría dependientes de la dosis y afectan principalmente a tejidos de proliferación rápida:
Toxicidades específicas por agente:
El perfil de actividad y toxicidad de cada agente determina su lugar en la práctica:
| Fármaco | Subclase | Mecanismo distintivo | Uso destacado | Toxicidad limitante / característica |
|---|---|---|---|---|
| Mecloretamina | Mostaza nitrogenada | Entrecruzamientos en ADN | Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin | Mielodepresión |
| Ciclofosfamida | Mostaza nitrogenada | Profármaco; activado por CYP450 → mostaza fosforamida + acroleína | Cáncer de mama, ovario, linfomas, leucemia linfocítica crónica, sarcomas, neuroblastoma | Cistitis hemorrágica, alopecia |
| Clorambucilo | Mostaza nitrogenada | Entrecruzamientos en ADN | Leucemia linfocítica crónica, linfoma no Hodgkin | Náuseas, vómitos |
| Melfalán | Mostaza nitrogenada | Entrecruzamientos en ADN | Mieloma múltiple, cáncer de mama y ovario | Náuseas, vómitos |
| Bendamustina | No clásico | Bifuncional; bencimidazol + mostaza nitrogenada; resistencia cruzada parcial | Leucemia linfocítica crónica, linfoma | Mielodepresión |
| Tiotepa | Etilenimina | Entrecruzamientos en ADN | Cáncer de mama, ovario, vejiga | Náuseas, vómitos |
| Busulfán | Alquilsulfonato | Entrecruzamientos en ADN | Leucemia mieloide crónica | Fibrosis pulmonar, hiperpigmentación, insuficiencia suprarrenal |
| Carmustina (BCNU) | Nitrosourea | Alquilación (O6 guanina) + carbamoilación; cruza barrera hematoencefálica | Tumores cerebrales, linfoma de Hodgkin y no Hodgkin | Mielodepresión; neumonitis intersticial, nefritis intersticial (infrecuentes) |
| Lomustina (CCNU) | Nitrosourea | Igual que carmustina; absorción oral; CNS 30-40 % de concentraciones plasmáticas | Tumores cerebrales | Mielodepresión |
| Procarbazina | No clásico | Inhibición de síntesis de ADN/ARN/proteínas; metabolito inhibidor de MAO | Linfoma de Hodgkin, tumores cerebrales | Mielodepresión; interacciones con MAO |
| Dacarbazina | No clásico | Activación hepática → ion metil-carbonío; vesicante potente | Linfoma de Hodgkin, melanoma, sarcomas | Mielodepresión |
| Altretamina | No clásico | Entrecruzamientos en ADN | Cáncer de ovario | Mielodepresión, neuropatía periférica, síndrome pseudogripal |
| Temozolomida | No clásico | Metilación del ADN | Tumores cerebrales, melanoma | Mielodepresión, elevación leve de enzimas hepáticas, fotosensibilidad |
| Lurbinectedina | Tetrahidroisoquinolina | Alquilación del ADN | Cáncer de pulmón de células pequeñas metastásico | Mielodepresión, hepatotoxicidad |
| Trabectedina | Tetrahidroisoquinolina | Alquilación del ADN | Liposarcoma, leiomiosarcoma | Toxicidad cardíaca, neumonitis intersticial, dermatitis |
| Cisplatino | Análogo del platino | Entrecruzamientos intra e intercatenarios; N7 guanina; también proteínas citoplásmicas y nucleares | Cáncer de pulmón, vejiga, ovario, testicular, cabeza y cuello, gastroesofágico | Nefrotoxicidad, neuropatía sensorial periférica, ototoxicidad |
| Carboplatino | Análogo del platino | Idéntico al cisplatino | Cáncer de pulmón, ovario, mama, linfoma no Hodgkin | Mielodepresión |
| Oxaliplatino | Análogo del platino (diaminociclohexano) | Idéntico al cisplatino; activo en tumores con deficiencia de reparación por errores de emparejamiento | Cáncer colorrectal (FOLFOX), gastroesofágico, pancreático | Neuropatía sensorial (aguda por frío; crónica acumulativa, más reversible que la del cisplatino) |
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