Resumen rápido. La farmacodinamia estudia qué le hace el fármaco al organismo: cómo se une a su diana molecular, qué cambio conformacional desencadena y cómo esa perturbación se amplifica como señal intracelular hasta producir un efecto medible. Comprender este capítulo es entender por qué los fármacos tienen un techo de efecto, por qué potencia y eficacia máxima son propiedades independientes, y por qué dos antagonistas pueden comportarse de forma completamente distinta ante una concentración alta del agonista.
Concepto base. La mayoría de los fármacos producen sus efectos al unirse a receptores, proteínas que la célula usa para detectar señales endógenas y transducirlas a respuestas funcionales; el fármaco aprovecha esa maquinaria para imitar, amplificar o bloquear la señal.
Mecanismo / cadena clave. Fármaco → unión al receptor → cambio conformacional → activación del segundo mensajero → fosforilación de proteínas sustrato → efecto celular → respuesta clínica.
Puntos que suelen preguntarse. La distinción entre potencia (EC50) y eficacia máxima (Emax); cómo desplazan la curva dosis-respuesta el antagonismo competitivo y el irreversible; qué es un agonista parcial y por qué puede antagonizar a un agonista pleno; el concepto de receptores de reserva; los cinco mecanismos de transducción transmembrana; la diferencia entre índice terapéutico y ventana terapéutica; y las causas de variabilidad en la respuesta farmacológica entre pacientes.
La farmacodinamia responde a la pregunta central de la farmacología clínica: ¿cómo produce sus efectos un fármaco? La respuesta pasa, casi siempre, por una proteína receptora. Los receptores no son sitios de unión pasivos, sino proteínas reguladoras que la célula utiliza para captar señales del entorno (neurotransmisores, hormonas, autacoides) y convertirlas en cambios funcionales. Los fármacos se incorporan a esa maquinaria al unirse a los receptores con una afinidad característica, activándolos de forma completa o parcial, o bloqueándolos.
La relevancia clínica de estos principios es directa: de ellos se deducen la dosis necesaria para un efecto terapéutico, el margen de seguridad de un fármaco, la lógica de las combinaciones entre agonistas y antagonistas, y los mecanismos que explican por qué la misma dosis produce efectos tan distintos en distintos pacientes.
La mayoría de los receptores farmacológicos clínicamente relevantes son proteínas. Los mejor caracterizados son las proteínas reguladoras que median las acciones de señales endógenas como neurotransmisores, hormonas y autacoides. Sin embargo, otras clases de proteínas actúan también como dianas farmacológicas:
Esta diversidad explica que en farmacología el término "receptor" designe cualquier macromolécula a la que un fármaco se une de forma selectiva para producir su efecto, no solo los receptores en sentido fisiológico estricto.
En sistemas bien controlados, la relación entre la concentración de un fármaco y su efecto sigue una curva hiperbólica:
E = (Emax × C) / (EC50 + C)
donde E es el efecto observado a la concentración C, Emax es la respuesta máxima que puede producir el fármaco y EC50 es la concentración que produce el 50% de ese Emax. Al transformar el eje de concentraciones a escala logarítmica, la hipérbola se convierte en una curva sigmoide con una porción central lineal, lo que facilita la comparación visual entre fármacos. Esta transformación carece de significado biológico propio: es una conveniencia gráfica que expande la escala donde el efecto cambia rápidamente y la comprime donde cambia poco.
La afinidad del receptor por el fármaco se describe con la constante de disociación en equilibrio (Kd): la concentración de fármaco libre a la que se ocupa la mitad de los receptores. Un Kd bajo equivale a afinidad alta. La EC50 y el Kd pueden coincidir, pero no necesariamente: entre la ocupación del receptor y la respuesta final intervienen pasos de amplificación que pueden hacer que la EC50 sea menor que el Kd.
En muchos sistemas, la respuesta máxima se alcanza antes de que todos los receptores disponibles estén ocupados. Los receptores no ocupados en ese momento se denominan receptores de reserva o receptores de repuesto. Su existencia tiene consecuencias prácticas:
El miocardio ilustra bien el fenómeno: incluso cuando nueve de cada diez receptores β1 están bloqueados de forma casi irreversible, la respuesta inotrópica máxima a las catecolaminas se conserva, lo que refleja una gran proporción de receptores de reserva en ese tejido.
Un agonista es un fármaco que, al unirse al receptor, produce un cambio conformacional suficiente para activar la cascada de transducción. Los agonistas plenos (full agonists), al saturar toda la población receptora, alcanzan el Emax del sistema. Su eficacia máxima refleja tanto la intensidad del cambio conformacional que inducen en el receptor como la eficiencia con la que ese cambio se acopla a los efectores intracelulares.
Los agonistas parciales se unen al receptor con una afinidad comparable a la de un agonista pleno, pero aun cuando ocupan todos los receptores disponibles producen una respuesta submáxima. Esa limitación no se debe a baja afinidad, sino a que el cambio conformacional que inducen es menos completo: el receptor se activa, pero con menor eficiencia de acoplamiento al efector. Esta propiedad origina un comportamiento mixto con consecuencias clínicas directas:
El ejemplo más citado es la buprenorfina, agonista parcial de los receptores opioides μ. Al activar ese receptor con menos intensidad que la morfina (agonista parcial más eficaz) y con mucha menor intensidad que el fentanilo (agonista pleno), la buprenorfina tiene menor capacidad de suprimir el centro ventilatorio del tronco encefálico, lo que la hace más segura en términos de depresión respiratoria. La misma propiedad explica que, en presencia de opioides más eficaces, pueda reducir la analgesia al desplazar al agonista más eficaz del receptor, o precipitar un síndrome de abstinencia en pacientes con dependencia a opioides.
Los antagonistas se unen al receptor sin activarlo; su efecto principal es reducir la respuesta a los agonistas. Los antagonistas competitivos se unen de forma reversible al mismo sitio que el agonista endógeno (sitio ortostérico). En su presencia:
La relación cuantitativa entre el desplazamiento de la curva, la concentración del antagonista y su afinidad queda descrita por la ecuación de Schild, que permite calcular la constante de disociación del antagonista (Ki) a partir de curvas dosis-respuesta comparadas en presencia y ausencia del antagonista, sin necesidad de conocer todos los detalles de la transducción.
La respuesta a un antagonista competitivo depende siempre de cuánto agonista endógeno compite. El propranolol, a la dosis que bloquea el tono adrenérgico basal en reposo, puede verse parcialmente superado durante el ejercicio, cuando la liberación de catecolaminas aumenta considerablemente. La misma dosis puede ser insuficiente en un paciente con hipersecreción catecolaminérgica, como ocurre en el Feocromocitoma, y excesiva en uno con tono simpático basal bajo.
Los antagonistas irreversibles se unen al receptor de forma prácticamente irreversible, a veces mediante enlace covalente. Sus efectos sobre la curva dosis-respuesta difieren cualitativamente de los del antagonismo competitivo:
La fenoxibenzamina se emplea en el control de la hipertensión del Feocromocitoma porque su bloqueo irreversible de los receptores α-adrenérgicos garantiza un efecto antihipertensivo estable incluso ante las descargas episódicas masivas de catecolaminas que caracterizan a ese tumor; un antagonista competitivo, en cambio, podría verse superado por las concentraciones transientemente muy altas del agonista.
Un tercer mecanismo consiste en la unión a un sitio del receptor distinto del sitio ortostérico. Estos fármacos modifican la actividad del receptor sin impedir físicamente la unión del agonista endógeno. Se distinguen dos tipos:
Otro ejemplo de modulación alostérica con finalidad terapéutica es el ivacaftor, que se une a un sitio alostérico del canal CFTR (mutado en la fibrosis quística) potenciando su conductancia iónica, a pesar de que ese canal carece de un agonista fisiológico reconocido.
Mientras que los antagonistas clásicos bloquean el receptor sin alterar su actividad constitutiva, los agonistas inversos lo estabilizan en una conformación de menor actividad que la basal, reduciendo la respuesta por debajo del nivel observado en ausencia de cualquier ligando. La existencia de agonistas inversos implica que muchos receptores presentan una actividad constitutiva que el agonista inverso suprime activamente.
No todo antagonismo farmacológico requiere competencia en un receptor proteico compartido. Dos mecanismos adicionales son relevantes en clínica:
Una vez que el fármaco ocupa el receptor, la señal debe cruzar la membrana plasmática y amplificarse intracelularmente. Existen cinco mecanismos transmembrana bien establecidos:
Los ligandos suficientemente liposolubles para atravesar la membrana (corticoides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vitamina D, hormona tiroidea) actúan sobre receptores intracelulares que, una vez activados, se unen a secuencias específicas del ADN y regulan la transcripción de genes diana. El Receptor glucocorticoide está retenido en el citoplasma unido a la proteína chaperona hsp90; la unión del glucocorticoide desplaza a hsp90, el receptor adopta su conformación activa, migra al núcleo y activa los genes regulados. Dos consecuencias terapéuticas se derivan de este mecanismo:
La insulina, el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y otros factores tróficos actúan sobre receptores transmembrana cuyo dominio intracelular tiene actividad tirosina quinasa. La unión del ligando induce la dimerización del receptor, activa la quinasa y desencadena la fosforilación de residuos de tirosina en proteínas sustrato que propagan la señal a múltiples vías intracelulares. El Receptor de insulina regula por esta vía la captación de glucosa, el metabolismo del glucógeno y de los triglicéridos. La relevancia clínica de esta familia de receptores en oncología es central: la proteína BCR-Abl, resultado de una translocación cromosómica en la Leucemia mielóide crónica, tiene actividad tirosina quinasa constitutivamente activa y es la diana del imatinib.
La hormona de crecimiento, la eritropoyetina y varios interferones actúan sobre receptores que, tras dimerizar con el ligando, reclutan proteínas tirosina quinasas de la familia JAK. Las JAK fosforilan factores de transcripción (proteínas STAT) que, tras dimerizar, migran al núcleo y regulan la expresión de genes específicos. El mecanismo es funcionalmente similar al de las tirosina quinasas transmembrana, pero la actividad enzimática reside en la proteína JAK citoplásmica, no en el receptor mismo.
La Acetilcolina (sobre el Receptor nicotínico), el GABA (sobre el GABA-A) y el glutamato (sobre el Receptor de glutamato) actúan sobre canales iónicos que se abren o cierran al unirse el agonista, modificando la conductancia iónica y el potencial de membrana en milisegundos. El receptor nicotínico es un pentámero: la unión de la acetilcolina a las subunidades α abre un canal central permeable al Na⁺ que genera una despolarización excitadora. La rapidez de este mecanismo (milisegundos frente a las horas de los receptores intracelulares) es esencial para la comunicación sináptica rápida.
Los canales voltaje-dependientes, aunque no se activan directamente por neurotransmisores, también son dianas farmacológicas relevantes: el verapamilo bloquea los canales de calcio voltaje-dependientes en el corazón y en el músculo liso vascular, y los anestésicos locales inhiben los canales de sodio voltaje-dependientes en las neuronas sensoriales.
Los GPCRs constituyen la familia de receptores farmacológicos más amplia. Su estructura característica comprende siete dominios transmembrana (receptores serpentina o 7TM). Al unirse el agonista, los dominios transmembrana experimentan un cambio conformacional que expone una cavidad en la superficie citoplasmática del receptor; esa cavidad recluta una proteína G heterodimérica y promueve el intercambio de GDP por GTP, activando la proteína G, que a su vez regula enzimas efectoras o canales iónicos.
Las principales familias de proteínas G y sus efectores:
Una vía adicional de segundo mensajero involucra el GMP cíclico (GMPc): el Óxido nítrico, generado en el endotelio vascular ante estímulos vasodilatadores como la acetilcolina o la histamina, actúa sobre la guanilato ciclasa soluble en las células musculares lisas, elevando el GMPc y produciendo relajación. Los nitratos (nitroglicerina) actúan liberando óxido nítrico; el sildenafilo prolonga el efecto inhibiendo la fosfodiesterasa que degrada el GMPc.
Una propiedad funcional de los GPCRs con implicaciones en el desarrollo farmacológico es el sesgo de agonismo (biased agonism o selectividad funcional): distintos agonistas del mismo receptor pueden estabilizar conformaciones ligeramente distintas y activar preferentemente la vía de la proteína G frente a la vía de β-arrestina, o viceversa. Esto abre la posibilidad de diseñar agonistas que maximicen los efectos terapéuticos y minimicen los adversos asociados a una vía específica. Por ejemplo, en estudios con el receptor GLP-1 (un GPCR pancreático central en el tratamiento de la diabetes tipo 2), compuestos que reducen el reclutamiento de β-arrestina retienen el receptor en la membrana plasmática más tiempo y producen mayor liberación de insulina sostenida, con menor incidencia de náuseas.
Los receptores son dianas dinámicas. La exposición sostenida a un agonista puede reducir la respuesta del tejido por dos mecanismos principales:
Desensibilización: el receptor activado es fosforilado por quinasas específicas (GRKs, en el caso de los GPCRs), lo que reduce su acoplamiento a la proteína G y promueve la unión de β-arrestina, que desacopla aún más el receptor del efector intracelular. Este proceso es rápido (segundos a minutos) y relativamente reversible al retirar el agonista.
Regulación a la baja (downregulation): con exposición más prolongada, los receptores internalizados son dirigidos a lisosomas y degradados, reduciendo el número total de receptores en la membrana. Este mecanismo contribuye a la tolerancia farmacológica y a la taquifilaxia.
El proceso inverso, la regulación al alza, ocurre cuando la activación del receptor se reduce de forma crónica por un antagonista. La célula compensa sintetizando más receptores. Al suspender el antagonista, los receptores en exceso responden exageradamente al agonista endógeno, produciendo un efecto rebote. Este fenómeno explica la taquicardia y las crisis anginosas que pueden presentarse al retirar bruscamente los Betabloqueadores.
Potencia hace referencia a la concentración (EC50) o dosis (DE50) necesaria para producir el 50% del efecto máximo de ese fármaco. Un fármaco más potente produce el mismo efecto con una dosis menor. La potencia depende de la afinidad por el receptor y de la eficiencia del acoplamiento receptor-efector.
Eficacia máxima (Emax) es el nivel máximo de respuesta alcanzable con ese fármaco, sea cual sea la dosis. Un fármaco puede ser muy potente (EC50 baja) pero tener eficacia máxima limitada (agonista parcial), o ser poco potente (EC50 alta) pero alcanzar respuesta máxima plena.
La confusión entre ambos conceptos tiene consecuencias clínicas reales. Cuando se necesita una respuesta intensa (por ejemplo, el control del dolor severo), la eficacia máxima importa más que la potencia: un agonista muy potente pero parcial puede ser insuficiente con independencia de la dosis administrada. Cuando dos fármacos tienen Emax equivalente, pueden intercambiarse ajustando la dosis, y la potencia solo implica diferencias en la cantidad a administrar.
Las curvas dosis-respuesta graduales son adecuadas para efectos continuos y cuantificables. Cuando el efecto es de todo o nada (prevención de una convulsión, corrección de una arritmia, muerte), se usan curvas cuantales: se grafica la frecuencia acumulada de individuos que exhiben el efecto frente al logaritmo de la dosis, obteniendo una curva sigmoide que resume la variabilidad de la población.
Los parámetros derivados de estas curvas:
El índice terapéutico se define como TD50/ED50: cuanto mayor es el cociente, mayor el margen de seguridad en la población. En la práctica clínica es más útil la ventana terapéutica: el rango de dosis situado entre la mínima eficaz y la mínima tóxica en el mismo individuo. La aceptabilidad clínica del riesgo de toxicidad depende de la severidad de la enfermedad tratada: para una cefalea leve, la ventana debe ser amplia; para una enfermedad potencialmente letal, se acepta una ventana más estrecha y se justifica una monitorización más estrecha.
La misma dosis puede producir efectos muy distintos en distintos pacientes, o en el mismo paciente en diferentes momentos. Cuatro mecanismos generales explican esa variabilidad:
Diferencias farmacocinéticas: variaciones en absorción, distribución, metabolismo o eliminación que alteran la concentración que llega al receptor. La edad, el peso, la función hepática y renal, y las variantes genéticas en enzimas metabolizadoras (farmacogenómica) contribuyen a este mecanismo.
Diferencias en la concentración del agonista endógeno: la respuesta a un antagonista competitivo depende de cuánto agonista endógeno compite. El propranolol reduce drásticamente la frecuencia cardíaca de un paciente con Feocromocitoma (catecolaminas elevadas), pero apenas altera la frecuencia en reposo de un atleta con tono simpático basal bajo.
Cambios en el número o función de los receptores: la regulación al alza o a la baja del receptor, o variaciones en la eficiencia de acoplamiento, modifican la respuesta a una dosis dada. Las hormonas tiroideas, por ejemplo, incrementan el número de receptores β-adrenérgicos en el corazón, lo que puede contribuir a la taquicardia del hipertiroidismo y explica en parte la utilidad de los Betabloqueadores para controlar esa manifestación.
Cambios en componentes distales al receptor: alteraciones en la integridad de los sistemas de señalización intracelular o en los mecanismos compensadores fisiológicos (como la retención de sodio y la activación simpática refleja ante un vasodilatador) pueden modificar la respuesta final aunque la concentración en el receptor sea adecuada.
| Tipo de interacción fármaco-receptor | Acción sobre el receptor | Ejemplo | Efecto sobre la curva dosis-respuesta |
|---|---|---|---|
| Agonista pleno | Activa el receptor y alcanza el Emax del sistema | Fentanilo (receptor opioide μ) | Respuesta máxima completa |
| Agonista parcial | Activa con menor intensidad; techo por debajo del Emax | Buprenorfina (receptor opioide μ) | Emax limitado; antagoniza al agonista pleno presente |
| Antagonista competitivo | Bloqueo reversible del sitio de unión del agonista | Propranolol (receptor β-adrenérgico) | Desplaza la curva a la derecha; Emax conservado (superable) |
| Antagonista irreversible | Unión casi irreversible, a veces covalente | Fenoxibenzamina (receptor α-adrenérgico) | Reduce el Emax; no superable (salvo receptores de reserva) |
| Modulador alostérico positivo | Potencia la acción del ligando endógeno desde un sitio distinto | Benzodiazepinas (GABA-A) | Aumenta la respuesta al agonista endógeno; con techo natural |
| Ligando de receptor intracelular | Modula la transcripción génica | Esteroides, hormona tiroidea | Latencia de horas y persistencia de días |
Vanderah TW, ed. Katzung's Basic & Clinical Pharmacology. 16th ed. McGraw Hill; 2024.
Storey RF, et al. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, and safety of single-dose subcutaneous administration of selatogrel, a novel P2Y12 receptor antagonist, in patients with chronic coronary syndromes (2019). DOI: 10.1093/eurheartj/ehz807
Maguire JJ, Davenport AP. Endothelin Receptors and Their Antagonists (2015). DOI: 10.1016/j.semnephrol.2015.02.002
Kintscher U, et al. Novel non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal disease (2021). DOI: 10.1111/bph.15747
Wijeyeratne YD, Heptinstall S. Anti-platelet therapy: ADP receptor antagonists (2011). DOI: 10.1111/j.1365-2125.2011.03999.x
Jones B, et al. Targeting GLP-1 receptor trafficking to improve agonist efficacy (2018). DOI: 10.1038/s41467-018-03941-2
Belvisi MG, et al. XEN-D0501, a Novel Transient Receptor Potential Vanilloid 1 Antagonist (2017). DOI: 10.1164/rccm.201704-0769oc