Resumen rápido. El riñón es uno de los órganos más diferenciados del organismo: cerca de 30 tipos celulares conforman sus capilares filtrantes y sus nefronas segmentadas, lo que le permite regular simultáneamente la presión arterial, el equilibrio ácido-base, la homeostasis de solutos y agua, y funciones endocrinas. Toda esta amplitud fisiológica depende de la arquitectura precisa del nefrón.
Concepto base. La nefrona es la unidad funcional del riñón; su segmentación tubular y la polarización de sus células epiteliales determinan el transporte vectorial de solutos y agua en cada región.
Cadena clave (filtración y procesamiento tubular): Flujo sanguíneo renal (~20% del gasto cardíaco) → arteriola aferente → capilar glomerular (gradiente hidrostático) → espacio de Bowman → túbulo proximal (~60% NaCl y agua, ~90% HCO₃⁻, glucosa y aminoácidos) → asa de Henle (15-25% NaCl, gradiente medular hiperosmótico por contracorriente) → túbulo contorneado distal (~5% NaCl) → túbulo colector (regulación hormonal final por aldosterona y vasopresina) → orina definitiva.
Puntos que suelen preguntarse:
El riñón cumple una pluralidad de funciones fisiológicas que van mucho más allá de la simple excreción de desechos. Su diversidad celular permite integrar, de manera coordinada, la regulación hemodinámica intraglomerular, el transporte de solutos y agua a lo largo del nefrón, el mantenimiento del equilibrio ácido-base y la producción de hormonas. Esta amplitud de tareas descansa en la arquitectura del nefrón, que evolucionó cuando los organismos complejos migraron del medio acuático al terrestre.
Cada riñón recibe aproximadamente el 20% del gasto cardíaco (alrededor de 1000 mL/min), lo que refleja la elevada demanda del proceso de filtración y reabsorción continua. Esta alta demanda, combinada con la intrincada organización tubular, convierte al riñón en un órgano especialmente vulnerable a la isquemia, los agentes nefrotóxicos y las alteraciones hemodinámicas sistémicas, con consecuencias que se expresan clínicamente como Lesión renal aguda o, cuando se sostienen en el tiempo, como Enfermedad renal crónica.
Los riñones se originan del mesodermo intermedio bajo el control secuencial y temporizado de una cantidad creciente de genes. Dos yemas ureterales, derivadas de los conductos néfricos posteriores, penetran el blastema metanéfrico bilateral e inducen a las células mesenquimales primarias a formar nefronas tempranas. El mesénquima inducido experimenta una transición mesenquimal-epitelial para originar cuerpos en forma de coma y, posteriormente, nefronas en forma de S que confluyen con células endoteliales procedentes de angioblastos en crecimiento. Bajo la influencia del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A), esas células endoteliales forman capilares rodeados de células mesangiales que se diferencian en el filtro glomerular. Las yemas ureterales se ramifican, y cada nueva ramificación produce un conjunto adicional de nefronas: el número total de eventos de ramificación determina definitivamente la dotación de nefronas de cada riñón.
En adultos con peso al nacer normal existen aproximadamente 900,000 glomérulos por riñón; en adultos con bajo peso al nacer ese número puede reducirse hasta cerca de 225,000, lo que conlleva múltiples riesgos de comorbilidad.
Los podocitos son células epiteliales que envuelven la membrana basal exterior de los capilares glomerulares desde el espacio urinario. Se adhieren a la membrana basal mediante procesos podálicos especializados y comparten entre sí una membrana de hendidura que actúa como barrera selectiva de filtración. Esta membrana contiene proteínas como nefrina, anexina-4, CD2AP, FAT, ZO-1, P-caderina, podocina, TRPC6, PLCE1 y las proteínas Neph 1-3; mutaciones en muchas de ellas producen proteinuria masiva. Los podocitos se renuevan parcialmente por migración de células epiteliales parietales desde la cápsula de Bowman. Cuando ese recambio se deteriora, la consecuencia es proteinuria grave.
Los capilares glomerulares están embebidos en la matriz mesangial, rodeados por el epitelio parietal y el epitelio tubular proximal que forman la cápsula de Bowman. Las células mesangiales, con linaje embrionario consistente con células arteriolareso yuxtaglomerulares, contienen filamentos contráctiles de actina-miosina y mantienen los asas capilares en disposición compacta.
Entre las nefronas se extiende el intersticio renal, un espacio funcional que aloja fibroblastos, células dendríticas, linfocitos ocasionales y macrófagos cargados de lípidos. Los capilares peritubulares corticales y medulares, que recuperan el soluto y el agua reabsorbidos por los túbulos, también forman parte del tejido intersticial junto con una red de tejido conectivo que sostiene la arquitectura plegada del riñón.
Todas las nefronas comparten los mismos componentes estructurales, pero se distinguen dos poblaciones según su localización:
| Característica | Nefronas corticales | Nefronas yuxtamedulares |
|---|---|---|
| Localización del glomérulo | Corteza media a externa | Límite córtico-medular |
| Asa de Henle | Corta | Larga |
| Irrigación peritubular | Capilares compartidos entre nefronas adyacentes | Vasa recta individuales que acompañan el asa larga |
| Función predominante | Filtración glomerular (mayor número; arteriola aferente más calibrosa que la eferente) | Concentración urinaria (generación del gradiente osmótico medular) |
Las nefronas corticales realizan la mayor parte de la filtración glomerular por ser más numerosas y por tener arteriolas aferentes más calibrosas que sus respectivas arteriolas eferentes. Las nefronas yuxtamedulares, cuyas asas largas son acompañadas por vasa recta individuales, generan el gradiente osmótico necesario para concentrar la orina.
El principal impulsor de la filtración glomerular es el gradiente de presión hidrostática a través de la pared del capilar glomerular. La presión oncótica intraluminal, determinada por la concentración de proteínas plasmáticas no filtradas, se opone parcialmente a la filtración y se eleva progresivamente a lo largo del capilar hasta que la fuerza neta de filtración se aproxima a cero cerca de la arteriola eferente. Aproximadamente el 20% del flujo plasmático renal se filtra hacia el espacio de Bowman, y la relación entre la tasa de filtración glomerular (TFG) y el flujo plasmático renal define la fracción de filtración.
Aunque la TFG se ve influida por la presión de la arteria renal, esta relación no es lineal en el rango de presiones arteriales fisiológicas, gracias a tres mecanismos de autorregulación que modulan el tono arteriolar aferente o eferente:
1. Reflejo miogénico. La arteriola aferente posee una capacidad vasorractiva autónoma: se contrae ante elevaciones agudas de la presión de perfusión y se dilata ante caídas, protegiendo al capilar glomerular de variaciones súbitas en la presión sistólica. Es la primera línea de defensa frente a fluctuaciones del flujo sanguíneo renal.
2. Retroalimentación tubuloglomerular (TGF). Las células de la mácula densa, ubicadas en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, funcionan como sensores de la concentración de solutos y del flujo tubular. Cuando el flujo tubular es elevado, como indicador de una TFG inapropiadamente alta, la mayor entrega de NaCl a la mácula densa desencadena vasoconstricción de la arteriola aferente, devolviendo la TFG hacia valores normales. Un componente de la señal de la mácula densa es el ATP liberado durante la reabsorción aumentada de NaCl; en el espacio extracelular, el ATP es metabolizado a adenosina, un potente vasoconstrictor de la arteriola aferente. Lo contrario ocurre cuando la TFG cae: la menor entrega de solutos atenúa la TGF y favorece la dilatación aferente. La Angiotensina II y las especies reactivas de oxígeno potencian la TGF, mientras que el Óxido nítrico la atenúa.
3. Vasoconstricción de la arteriola eferente por angiotensina II. Durante estados de flujo sanguíneo renal reducido, las células granulares de la pared de la arteriola aferente, en la región del aparato yuxtaglomerular, liberan renina. Esta enzima proteolítica cataliza la conversión de angiotensinógeno en angiotensina I, que es convertida en Angiotensina II por la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La Angiotensina II contrae la arteriola eferente, y el aumento resultante de la presión hidrostática glomerular eleva la TFG hacia valores normales. Este eje es la base fisiológica del Sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Las células epiteliales que recubren los túbulos forman monocapas conectadas por uniones estrechas que dividen la membrana plasmática en dos dominios: la membrana apical, orientada hacia la luz tubular, y la membrana basolateral, orientada al intersticio. Esta polarización permite asignar de manera asimétrica los transportadores de membrana y hace posible el movimiento vectorial de fluido y solutos.
Existen dos vías de transporte epitelial. El transporte celular implica el paso secuencial a través de las membranas apical y basolateral, mediado por transportadores, canales y bombas. El transporte paracelular ocurre a través de las uniones estrechas entre células adyacentes. Los epitelios con uniones laxas, como el del túbulo proximal, son aptos para la reabsorción masiva (epitelios de baja resistencia); los epitelios con uniones herméticas, como el del túbulo colector, permiten un control más refinado del transporte (epitelios de alta resistencia).
| Mecanismo | Fuente de energía | Ejemplos renales |
|---|---|---|
| Transporte activo (bombas ATPasas) | Hidrólisis de ATP | Na⁺/K⁺-ATPasa basolateral, H⁺-ATPasa, Ca²⁺-ATPasa |
| Transporte pasivo (canales) | Gradiente electroquímico | Aquaporina-1, canal de K⁺ apical en células principales |
| Difusión facilitada (uniportadores) | Gradiente de concentración | GLUT2 (glucosa basolateral) |
| Transporte activo secundario (cotransportadores) | Gradiente de Na⁺ | SGLT2 (Na⁺-glucosa apical), NKCC2 (Na⁺/K⁺/2Cl⁻), Na⁺/fosfato |
| Transporte activo secundario (antiportadores) | Gradiente de Na⁺ | Na⁺/H⁺ (proximal y distal), Cl⁻/HCO₃⁻ (células intercaladas) |
El gradiente de Na⁺ mantenido por la Na⁺/K⁺-ATPasa basolateral es el motor energético central del que depende la mayor parte de los cotransportadores y antiportadores apicales a lo largo del nefrón. La tasa de flujo tubular, que es muy variable, regula el transporte epitelial a través de mecanismos de mecanosensación (microvellosidades apicales, cilio primario, canales mecanosensibles) que modulan el Ca²⁺ intracelular o la señalización por receptores purinérgicos.
El túbulo proximal reabsorbe aproximadamente el 60% del NaCl y el agua filtrados, cerca del 90% del bicarbonato filtrado y la casi totalidad de los nutrientes críticos como glucosa y aminoácidos. Su membrana apical está amplificada por un denso borde en cepillo de microvellosidades, y sus uniones estrechas laxas permiten la reabsorción masiva por vía paracelular. La reabsorción de fluido en bloque es impulsada por la elevada presión oncótica y la baja presión hidrostática de los capilares peritubulares.
Recuperación de bicarbonato. El bicarbonato filtrado es titulado primero por protones entregados a la luz principalmente mediante el intercambiador apical Na⁺/H⁺. El ácido carbónico resultante es metabolizado por la anhidrasa carbónica del borde en cepillo a agua y dióxido de carbono; el CO₂ difunde al interior celular, donde es rehidratado por la anhidrasa carbónica citoplásmica para regenerar el bicarbonato, que sale por un cotransportador basolateral Na⁺/HCO₃⁻. Este proceso es saturable: cuando la concentración plasmática de bicarbonato supera el rango fisiológico normal (24-26 mEq/L), se produce excreción renal de bicarbonato. Los inhibidores de anhidrasa carbónica bloquean la reabsorción proximal de bicarbonato y son útiles para alcalinizar la orina (ver Diuréticos osmóticos e inhibidores de anhidrasa carbónica).
Amoniogénesis y excreción ácida. El túbulo proximal produce NH₃ a partir del metabolismo de la glutamina. La difusión de NH₃ hacia la luz permite atrapar el H⁺ secretado como ion amonio (NH₄⁺). Los niveles de K⁺ intracelular modulan inversamente la amoniogénesis: en el contexto de hiperkalemia por hipoaldosteronismo, la amoniogénesis reducida favorece el desarrollo de acidosis tubular renal tipo IV.
Reabsorción de glucosa. El transporte celular de glucosa está mediado por un cotransportador apical Na⁺-glucosa acoplado con la difusión facilitada basolateral por un transportador de glucosa (GLUT). Este proceso es saturable: cuando la glucemia supera los 180-200 mg/dL, como ocurre en la diabetes mellitus no controlada, se produce glucosuria. Los inhibidores del cotransportador SGLT2 en el túbulo proximal bloquean la reabsorción de glucosa y reducen la glucemia, con beneficios terapéuticos en diabetes mellitus y en la enfermedad renal diabética crónica; estos agentes forman parte de los Hipoglucemiantes orales y no insulínicos.
Calcio, fósforo y vitamina D. El túbulo proximal reabsorbe aproximadamente el 60-70% del calcio filtrado (principalmente por difusión pasiva paracelular) y cerca del 85% del fosfato filtrado (por cotransporte acoplado a Na⁺). Además, la 1α-hidroxilasa proximal convierte la 25-hidroxivitamina D circulante (calcidiol) en 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol), la forma más activa de la hormona, que actúa sobre el intestino delgado para promover la absorción intestinal de calcio. El FGF23, hormona derivada del hueso, interactúa con su receptor (FGFR1) y su correceptor (Klotho) en las células del túbulo proximal para suprimir el cotransporte de sodio-fosfato y promover la excreción renal de fosfato. Las alteraciones en PTH y FGF23 explican el trastorno del balance de calcio y fósforo en la Enfermedad renal crónica.
Secreción de fármacos y sustancias orgánicas. El túbulo proximal posee transportadores específicos para la secreción de ácidos orgánicos (aniones carboxilato) y bases orgánicas (aminas primarias). Entre los aniones orgánicos transportados se encuentran diversos fármacos unidos a proteínas plasmáticas que no se filtran en el glomérulo: penicilinas, cefalosporinas y salicilatos, entre otros. Los cationes orgánicos incluyen neurotransmisores biogénicos como la Acetilcolina, dopamina, epinefrina, norepinefrina e histamina, así como creatinina. La Glucoproteína P, codificada por ABCB1, se expresa en las membranas del borde en cepillo y secreta varios fármacos de importancia clínica, incluidos ciclosporina, digoxina, tacrolimus y diversos agentes quimioterapéuticos.
Endocitosis absortiva. Las hormonas peptídicas como insulina y hormona de crecimiento, la β₂-microglobulina y otras proteínas pequeñas son captadas por el túbulo proximal mediante endocitosis absortiva y degradadas en lisosomas endocíticos acidificados. La acidificación de estas vesículas depende de una H⁺-ATPasa vacuolar multisubunitaria y de un intercambiador Cl⁻/H⁺ codificado por CLCN5. Mutaciones en CLCN5 causan proteinuria de bajo peso molecular en la enfermedad de Dent.
El asa de Henle consta de tres segmentos principales: rama descendente delgada, rama ascendente delgada y rama ascendente gruesa. En conjunto, reabsorbe aproximadamente el 15-25% del NaCl filtrado, principalmente en la rama ascendente gruesa, y desempeña un papel crítico en la capacidad concentradora de la orina al contribuir a la generación de un intersticio medular hipertónico por multiplicación por contracorriente.
Rama descendente delgada. Altamente permeable al agua por la expresión constitutiva de aquaporina-1. En contraste, la permeabilidad al agua es mínima en las ramas ascendentes delgada y gruesa.
Rama ascendente gruesa. En este segmento existe un transporte activo secundario intenso de NaCl mediado por el cotransportador apical Na⁺/K⁺/2Cl⁻ (NKCC2), en serie con canales de Cl⁻ basolaterales y la Na⁺/K⁺-ATPasa. El K⁺ tubular es el sustrato limitante del NKCC2, pero su actividad se mantiene por reciclado de K⁺ a través de un canal de K⁺ apical. El NKCC2 es el blanco molecular de los diuréticos de asa (ver Diuréticos tiazídicos y de asa). El reciclado de K⁺ genera también una carga positiva neta en la luz respecto al intersticio, lo que impulsa la reabsorción paracelular de cationes divalentes (Mg²⁺ y Ca²⁺). Un receptor sensor del calcio (CaSR), acoplado a proteína G, en la membrana basolateral regula la reabsorción de NaCl en la rama gruesa mediante señalización dual por AMPc o eicosanoides. Las mutaciones de pérdida de función en CaSR causan hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Mutaciones en la claudina-16, proteína transmembrana de las uniones estrechas de este segmento, producen hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis.
Una enfermedad hereditaria de la rama ascendente gruesa, el síndrome de Bartter, es una entidad perdedora de sal asociada a hipokalemia y alcalosis metabólica. Mutaciones de pérdida de función en cualquiera de los cinco genes que codifican componentes del NKCC2, el canal de K⁺ apical (KCNJ1), el canal de Cl⁻ basolateral (CLCNKB, BSND) o el CaSR pueden causar este síndrome.
Multiplicación por contracorriente. La capacidad concentradora de orina depende de la generación de un intersticio medular hipertónico mediante dos sistemas de contracorriente: el propio asa de Henle (ramas descendente y ascendente en sentidos opuestos) y la vasa recta (capilares peritubulares medulares que envuelven el asa). La reabsorción de NaCl sin agua en la rama ascendente gruesa es el evento iniciador: diluye el fluido tubular y añade nuevos osmoles al intersticio medular. Dado que la rama descendente delgada es permeable al agua, se produce equilibrio osmótico entre el fluido tubular y el espacio intersticial, con atrapamiento progresivo de solutos en la médula interna. La osmolalidad medular máxima requiere también el reciclado parcial de urea mediado por transportadores de urea en el túbulo colector medular interno.
El túbulo contorneado distal reabsorbe aproximadamente el 5% del NaCl filtrado. Está compuesto por un epitelio hermético con poca permeabilidad al agua. La vía principal de transporte de NaCl utiliza un cotransportador electroneutro apical Na⁺/Cl⁻ sensible a tiazidas, en tándem con la Na⁺/K⁺-ATPasa basolateral y canales de Cl⁻; este cotransportador es el blanco de los diuréticos tiazídicos.
La reabsorción de Ca²⁺ en este segmento está mediada por canales apicales selectivos para Ca²⁺ (TRPV5) y por el intercambiador basolateral Na⁺/Ca²⁺; es estimulada por la PTH e inversamente relacionada con la reabsorción de Na⁺. El bloqueo del cotransportador apical Na⁺/Cl⁻ reduce el Na⁺ intracelular, lo que favorece el intercambio basolateral Na⁺/Ca²⁺ y la entrada pasiva de Ca²⁺ por la vía apical. Las mutaciones de pérdida de función del gen SLC12A3, que codifica el cotransportador Na⁺/Cl⁻, causan el síndrome de Gitelman, caracterizado por alcalosis hipokalémica e hipocalciuria. Mutaciones en TRPM6, que codifica canales permeables a Mg²⁺, producen hipomagnesemia familiar con hipocalcemia.
El túbulo colector regula la composición final de la orina. Sus dos divisiones principales, el túbulo colector cortical y el medular interno, reabsorben aproximadamente el 4-5% del Na⁺ filtrado y son el sitio de la regulación hormonal del balance de sal y agua.
Células principales del túbulo colector cortical. Son las células de reabsorción de agua y Na⁺ y de secreción de K⁺, y constituyen el sitio de acción de la Aldosterona, los Diuréticos ahorradores de potasio y los antagonistas del receptor mineralocorticoide como espironolactona y eplerenona.
La entrada apical pasiva de Na⁺ ocurre a través del Canal epitelial de sodio (ENaC), sensible a amilorida, con salida basolateral por la Na⁺/K⁺-ATPasa. La Aldosterona cruza la membrana basolateral, se une al Receptor mineralocorticoide citoplásmico y trasloca al núcleo, donde modula la transcripción génica para potenciar la reabsorción de Na⁺ y la secreción de K⁺. Un mecanismo clave involucra la transcripción del gen que codifica la cinasa SGK1. Esta cinasa fosforila la ubiquitina-proteína ligasa Nedd4-2, deteriorando la interacción de Nedd4-2 con ENaC: el resultado es una mayor densidad del canal en la membrana plasmática y una mayor capacidad de reabsorción de Na⁺. Las mutaciones de ganancia de función en ENaC producen mayor reclamación de Na⁺ y se manifiestan como hipokalemia, Hipertensión arterial y alcalosis metabólica (síndrome de Liddle). Los diuréticos ahorradores de potasio amilorida y triamtereno bloquean ENaC, reduciendo la reabsorción de Na⁺ y la pérdida urinaria de K⁺.
Las células principales secretan K⁺ a través de un canal de K⁺ apical. Los principales determinantes de esa secreción son: el gradiente de concentración favorable generado por la Na⁺/K⁺-ATPasa y el potencial negativo en la luz que resulta de la reabsorción de Na⁺ sin anión acompañante. Cuando la reabsorción de Na⁺ es bloqueada, el componente eléctrico del impulsor de K⁺ se atenúa, lo que explica la ausencia de pérdida excesiva de K⁺ urinario con diuréticos ahorradores o antagonistas del receptor mineralocorticoide.
Regulación por vasopresina. Ambas divisiones del túbulo colector expresan canales de agua regulados por vasopresina: aquaporina-2 en la membrana apical y aquaporinas-3 y -4 en la basolateral. La vasopresina (hormona antidiurética) se une al receptor V2 en la membrana basolateral y activa una cascada de señalización mediada por proteína G que estimula la adenilato ciclasa y eleva el AMPc intracelular. Esto promueve la inserción de aquaporina-2 en la membrana apical, aumenta la permeabilidad al agua y genera orina concentrada. En ausencia de vasopresina, las células del túbulo colector son impermeables al agua y la orina permanece diluida. Los bloqueadores del receptor V2 no peptídicos (vaptanes) antagonizan el efecto antidiurético de la vasopresina, producen diuresis acuosa y son útiles para tratar la hiponatremia sintomática y potencialmente para frenar la progresión de la enfermedad renal poliquística.
Células intercaladas (tipo A y B). No participan en la reabsorción de Na⁺ sino en el equilibrio ácido-base, y disponen sus dos mecanismos de transporte en orientaciones opuestas según el tipo celular. Las células intercaladas tipo A poseen una bomba de protones apical (H⁺-ATPasa) que media la secreción ácida y un intercambiador basolateral Cl⁻/HCO₃⁻ para la reabsorción de bicarbonato. La Aldosterona aumenta el número de bombas H⁺-ATPasa y puede contribuir al desarrollo de alcalosis metabólica. Las células intercaladas tipo B tienen el intercambiador Cl⁻/HCO₃⁻ en la membrana apical para la secreción de bicarbonato y la bomba de protones en la basolateral para la reabsorción de H⁺. En acidemia el riñón recurre preferentemente a las células tipo A; en alcalemia, predominan las tipo B. Una proteína extracelular llamada hensina media esta adaptación funcional.
Túbulo colector medular interno. Las células de este segmento comparten similitudes con las células principales del túbulo colector cortical. La reabsorción de Na⁺ es inhibida por los péptidos natriuréticos: el péptido natriurético auricular (ANP), secretado por los miocitos auriculares en respuesta a la expansión de volumen, y el urodilatín, secretado por el propio epitelio tubular renal (ambos codificados por el mismo gen con procesamiento postraduccional diferente). Estos péptidos se unen a sus respectivos receptores en las células del túbulo colector medular interno, estimulan la guanilato ciclasa, elevan el GMPc citoplásmico y reducen la actividad del canal apical de Na⁺, produciendo natriuresis. El túbulo colector medular interno también transporta urea fuera de la luz hacia el intersticio, contribuyendo a la hipertonicidad medular; la urea es reciclada al difundir desde el intersticio hacia las ramas descendente y ascendente del asa de Henle.
La tonicidad depende de la concentración variable de osmoles efectivos a ambos lados de la membrana celular, que obliga al agua a desplazarse para alcanzar el equilibrio. La tonicidad normal (aproximadamente 280 mOsm/L) es mantenida rigurosamente por mecanismos osmorregulatores. El marcador clínico habitual de la tonicidad es la concentración sérica de Na⁺. Cualquier reducción del agua corporal total, que eleva la concentración de Na⁺, desencadena una intensa sensación de sed y la conservación renal de agua mediada por la liberación de vasopresina desde la hipófisis posterior. La vasopresina se libera principalmente en respuesta a cambios en la tonicidad y de manera secundaria por señales no osmóticas como variaciones del volumen sanguíneo, estrés, dolor, náuseas y algunos fármacos.
La capacidad de concentrar la orina a una osmolalidad mayor que la del plasma permite la conservación de agua; la capacidad de producir orina más diluida que el plasma permite excretar el exceso de agua. La reabsorción neta de agua depende en último término del gradiente osmótico entre el fluido tubular diluido y el intersticio medular hipertónico.
El Na⁺ y sus aniones acompañantes son los osmoles efectivos extracelulares más abundantes y sostienen el volumen sanguíneo sobre el que se genera la presión. En condiciones normales, ese volumen está regulado por el balance de sodio, y el equilibrio entre la ingesta diaria y la excreción de Na⁺ es controlado por barorreceptores vasculares y sensores hormonales modulados por péptidos natriuréticos, el Sistema renina-angiotensina-aldosterona, señalización por Ca²⁺, adenosina, vasopresina y el eje adrenérgico neural.
El Sistema renina-angiotensina-aldosterona es el sistema hormonal mejor comprendido que modula la excreción renal de Na⁺. La renina es sintetizada y secretada por las células granulares de la arteriola aferente; su secreción es controlada por la estimulación β₁-adrenérgica de la arteriola aferente, el aporte de la mácula densa y las prostaglandinas. La Angiotensina II promueve la reabsorción renal de Na⁺ y agua de manera directa (estimulando el intercambio apical Na⁺/H⁺ en el túbulo proximal) e indirecta: estimula la secreción de Aldosterona por la corteza suprarrenal y contrae la arteriola eferente, elevando la fracción de filtración y la presión oncótica peritubular. Finalmente, la Angiotensina II inhibe la secreción de renina como retroalimentación negativa. El metabolismo alternativo de la angiotensina por la ECA2 genera el péptido vasodilatador angiotensina 1-7, que actúa a través de receptores Mas para contrarrestar varias acciones de la Angiotensina II sobre la presión arterial y la función renal.
La Aldosterona, sintetizada y secretada por la glomerulosa adrenal, se une a los receptores mineralocorticoides citoplasmáticos en las células principales del túbulo colector y potencia la actividad del ENaC, el canal de K⁺ apical y la Na⁺/K⁺-ATPasa basolateral (a través del eje SGK1-Nedd4-2, descrito anteriormente). La exposición crónica a Aldosterona se asocia inicialmente con menor excreción urinaria de Na⁺, pero al cabo de pocos días la excreción retorna a niveles previos. Este fenómeno, denominado "escape de aldosterona", se explica por la menor reabsorción proximal de Na⁺ tras la expansión del volumen sanguíneo: el Na⁺ que no es reabsorbido por el túbulo proximal supera la capacidad absortiva de los segmentos más distales. Este escape puede verse comprometido en insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico y cirrosis, donde los péptidos natriuréticos pierden efectividad, conduciendo a retención grave de Na⁺ y sobrecarga de volumen.
Las mutaciones en genes que codifican canales, transportadores y sus reguladores en distintos segmentos del nefrón producen síndromes con fenotipos electrolíticos y ácido-base reconocibles. La siguiente tabla resume los principales, a modo de referencia:
| Segmento | Síndrome | Proteína/gen afectado | Fenotipo principal |
|---|---|---|---|
| Túbulo proximal | Glucosuria renal aislada | SGLT2 (SLC5A2) | Glucosuria con glucemia normal |
| Túbulo proximal | Cistinuria | SLC3A1/SLC7A9 | Defecto en transporte de cistina y aminoácidos dibásicos; litiasis |
| Túbulo proximal | Enfermedad de Dent | ClC-5 (CLCN5) | Acidificación vesicular alterada; proteinuria de bajo peso molecular |
| Túbulo proximal | Acidosis tubular proximal | Na⁺/HCO₃⁻ cotransportador (SLC4A4) | Pérdida urinaria de bicarbonato; acidosis metabólica |
| Asa de Henle | Síndrome de Bartter (tipos 1-5) | NKCC2, ROMK, ClC-Kb, Barttin, CaSR | Pérdida de sal, hipokalemia, alcalosis metabólica |
| Asa de Henle | Hipomagnesemia familiar tipo 3 | Claudina-16 (CLDN16) | Hipomagnesemia, hipercalciuria, nefrocalcinosis |
| Túbulo distal | Síndrome de Gitelman | Na⁺/Cl⁻ cotransportador (SLC12A3) | Pérdida de sal, alcalosis hipokalémica, hipocalciuria |
| Túbulo colector | Síndrome de Liddle | ENaC subunidades β/γ (SCNN1B/SCNN1G) | Ganancia de función de ENaC; Hipertensión arterial, hipokalemia, alcalosis |
| Túbulo colector | Diabetes insípida nefrogénica | Receptor V2 (AVPR2) o aquaporina-2 (AQP2) | Insensibilidad al efecto antidiurético de la vasopresina |
| Túbulo colector | Acidosis tubular renal distal | SLC4A1, ATP6V1B1, ATP6V0A4 | Defecto en secreción ácida distal; acidosis metabólica hiperclorémica |
Estos síndromes ilustran la relevancia de cada componente del transporte segmentario para la homeostasis y tienen correlatos clínicos que se manifiestan como Trastornos hidroelectrolíticos, Nefrolitiasis o Enfermedades tubulointersticiales.
El número de nefronas queda determinado definitivamente al nacer y no se regenera: el bajo peso al nacer puede reducirlo hasta aproximadamente 225,000 por riñón (frente a ~900,000 en peso normal), lo que confiere mayor vulnerabilidad a la Enfermedad renal crónica en la vida adulta.
Los tres mecanismos de autorregulación de la TFG son el reflejo miogénico de la arteriola aferente, la retroalimentación tubuloglomerular (TGF) mediada por la mácula densa con adenosina como señal vasoconstrictora final, y la vasoconstricción de la arteriola eferente por Angiotensina II. Los tres actúan coordinadamente para mantener la filtración estable frente a variaciones de la presión sistémica.
El cotransportador NKCC2 en la rama ascendente gruesa es el blanco molecular de los diuréticos de asa; el cotransportador Na⁺/Cl⁻ del túbulo contorneado distal es el blanco de los tiazídicos. Ambos pertenecen al grupo de los Diuréticos tiazídicos y de asa.
La reabsorción de glucosa en el túbulo proximal es saturable: cuando la glucemia supera los 180-200 mg/dL se produce glucosuria. Los inhibidores de SGLT2 aprovechan este mecanismo con fines terapéuticos (ver Hipoglucemiantes orales y no insulínicos).
La vasopresina regula la permeabilidad al agua del túbulo colector promoviendo la inserción de aquaporina-2 en la membrana apical vía receptor V2 y la cascada AMPc/PKA. Sin vasopresina, el túbulo colector es impermeable al agua y la orina permanece diluida.
Las células intercaladas tipo A secretan H⁺ (bomba apical H⁺-ATPasa) y reabsorben HCO₃⁻ (intercambiador basolateral Cl⁻/HCO₃⁻); las tipo B hacen lo contrario. La Aldosterona aumenta las bombas H⁺-ATPasa y puede inducir alcalosis metabólica; una proteína extracelular llamada hensina permite cambiar el predominio de un tipo celular a otro según el estado ácido-base.
El síndrome de Liddle (ganancia de función en ENaC) y el síndrome de Bartter (pérdida de función del NKCC2 y proteínas relacionadas) son paradigmas opuestos: el primero genera Hipertensión arterial con hipokalemia y alcalosis; el segundo produce hipotensión con hipokalemia y alcalosis.
El "escape de aldosterona" protege fisiológicamente contra la retención crónica de sodio, pero este mecanismo se pierde en insuficiencia cardíaca, cirrosis y síndrome nefrótico, donde los péptidos natriuréticos pierden efectividad, conduciendo a retención grave de Na⁺ y edema.