Resumen rápido: El asma es una enfermedad crónica de las vías aéreas que afecta a unos 262 millones de personas en todo el mundo, caracterizada por episodios recurrentes de obstrucción bronquial habitualmente reversible, hiperrespuesta de las vías aéreas e inflamación; en un subgrupo de pacientes, la obstrucción puede volverse irreversible y la enfermedad, difícil de controlar incluso con tratamiento escalonado máximo.
Concepto base: Inflamación crónica de la vía aérea que genera hiperrespuesta bronquial, obstrucción episódica y, con el tiempo, remodelado estructural.
Cadena clave (fenotipo tipo 2, el más frecuente): Exposición a alérgeno o irritante → daño epitelial → alarminas (TSLP, IL-33, IL-25) → activación de ILC2 y linfocitos Th2 → IL-4 / IL-5 / IL-13 → cambio de isotipo a IgE + eosinofilia + metaplasia goblet + hiperrespuesta bronquial → broncoespasmo episódico, edema y obstrucción.
Puntos que suelen preguntarse:
El asma figura entre las enfermedades crónicas con mayor carga global de morbilidad. Aproximadamente 262 millones de personas la padecen a escala mundial; la prevalencia en Estados Unidos (7,9 %) casi duplica el promedio global (~4,3 %), y continúa en ascenso desde el 7,3 % registrado en 2001. Es más frecuente en niños (8,4 %) que en adultos (7,7 %) y genera, solo en ese país, alrededor de 1,8 millones de visitas a urgencias y 189.000 hospitalizaciones anuales, con un costo económico estimado en 82 mil millones de dólares. La mortalidad, que aumentó en la década de 1960 en relación con el abuso de agonistas β2 inhalados, disminuyó luego con la adopción generalizada de los corticosteroides inhalados hasta situarse en torno a 0,19 por 100.000 habitantes; no obstante, la reducción adicional de la mortalidad no ha continuado desde entonces.
La enfermedad se define por tres rasgos que interactúan entre sí: obstrucción episódica de la vía aérea (en la mayoría de los casos reversible), hiperrespuesta bronquial y, en la mayoría de los pacientes, inflamación de las vías aéreas. En un subgrupo, una componente de la obstrucción puede volverse permanente, y en algunos casos no hay evidencia aparente de inflamación. La comprensión de su heterogeneidad ha impulsado un cambio de paradigma: la clasificación contemporánea se orienta al tipo de inflamación subyacente más que a la distinción clásica entre asma atópica e intrínseca.
El asma puede clasificarse según el fenotipo inflamatorio dominante, distinción con implicaciones directas para el tratamiento biológico:
| Fenotipo inflamatorio | Características principales | Células predominantes |
|---|---|---|
| Tipo 2 | El más frecuente; asociado a IgE, eosinófilos y citocinas IL-4/5/13; responde a corticosteroides e ICS | Eosinófilos, mastocitos, linfocitos Th2, ILC2 |
| No tipo 2 — neutrofílico | Más común en asma grave corticorresistente, RADS o infección por agentes atípicos | Neutrófilos |
| Paucigranulocítico | Cambios estructurales sin infiltrado granulocítico evidente; mecanismo no aclarado | Ausencia predominante de granulocitos |
La inflamación tipo 2 y la no tipo 2 pueden coexistir; los pacientes con ambos fenotipos pueden presentar el fenotipo más grave.
El desarrollo del asma resulta de la interacción entre predisposición genética y exposiciones ambientales a lo largo de la vida.
| Factor de riesgo | Comentario |
|---|---|
| Sensibilización alérgica y exposición a alérgenos | Principal factor en la infancia; ácaros del polvo doméstico, hongos de interior, cucarachas y animales son los más implicados |
| Tabaco | La exposición pasiva materna o en la infancia puede duplicar el riesgo; el tabaquismo activo puede multiplicar por cuatro la incidencia en adolescentes y adultos jóvenes |
| Contaminación atmosférica | La exposición perinatal al dióxido de nitrógeno aumenta el riesgo en niños; mecanistamente, los contaminantes generan daño oxidativo al epitelio con inflamación y remodelado posterior |
| Infecciones respiratorias | La frecuencia de infecciones por rinovirus humano y virus sincitial respiratorio en la infancia se asocia con el desarrollo de asma, aunque no se ha establecido causalidad definitiva |
| Exposición ocupacional | Representa el 10-25 % del asma de inicio en el adulto; puede ser inmunológica (agentes de alto o bajo peso molecular) o irritativa (síndrome de disfunción reactiva de la vía aérea, RADS) |
| Obesidad | Múltiples estudios la señalan como factor de riesgo; se han implicado adipocinas e IL-6, aunque algunos estudios plantean que el riesgo podría estar sobreestimado |
| Factores perinatales | La prematuridad, el parto por cesárea y la ictericia neonatal se asocian a mayor riesgo |
| Factores endógenos de desarrollo | El asma es más prevalente en niños que en niñas, con inversión de la tendencia hacia los 40 años (mayor prevalencia en mujeres); un subgrupo de mujeres desarrolla asma alrededor de la menopausia, con predominio de mecanismos no tipo 2 |
| Predisposición genética | Herencia poligénica compleja con 25-80 % de heredabilidad; los loci más consistentemente identificados incluyen ORMDL3/GSDMB (región 17q21, especialmente en asma de inicio en la infancia), IL-33, ST2, TSLP y genes del eje HLA |
La atopia —tendencia genética a producir IgE específica ante alérgenos— explica una proporción importante de la herencia del asma. La encuesta NHANES III encontró que la mitad del asma en la franja de 6 a 59 años podía atribuirse a sensibilización atópica. Varios polimorfismos genéticos se han asociado también con respuestas diferenciales a los fármacos: variantes en el receptor β2 (Arg16Gly en ADRB2), en genes de síntesis de leucotrienos y en receptores de glucocorticoides se han vinculado a respuestas alteradas a los agentes que actúan sobre esas vías.
La hiperrespuesta bronquial es el sello fisiopatológico del asma. Se define como una respuesta de broncoconstricción ante estímulos que en individuos sanos no generan obstrucción, o bien como una respuesta excesiva ante estímulos broncoconstrictores en comparación con la que producirían en sujetos no afectados. Este rasgo tiene dos componentes diferenciados.
El primero es funcional: el músculo liso bronquial puede contraerse ante agentes que actúan directamente sobre él (histamina, metacolina) o de forma indirecta, activado por mediadores liberados de células inflamatorias que también inducen edema y secreción de moco, o por estímulos de nervios sensitivos. El segundo es estructural: la pared bronquial se engruesa por la combinación de hipertrofia e hiperplasia del músculo liso, depósito subepitelial de colágeno (principalmente de miofibroblastos, que depositan colágenos de reparación, tenascina, periostina y fibronectina), edema submucoso e infiltración celular. Este engrosamiento hace que la misma tensión circunferencial genere una reducción luminal desproporcionada. Además, el depósito de colágeno puede rigidizar la vía aérea y disminuir su capacidad de relajarse, contribuyendo a la obstrucción crónica.
En la mayoría de los asmáticos, el proceso inflamatorio está mediado por la respuesta de tipo 2, que involucra tanto la inmunidad innata como la adaptativa.
El desencadenante puede ser alérgico o no alérgico. Ante estímulos no alérgicos (irritantes, contaminantes, hongos, virus), el epitelio bronquial libera citocinas de alarma denominadas "alarminas" (TSLP, IL-33, IL-25), que estimulan a las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2). Estas producen IL-5 e IL-13, desencadenando la cascada inflamatoria de tipo 2 incluso sin sensibilización mediada por IgE.
Las tres citocinas clave de la vía Th2 actúan en frentes distintos:
Los eosinófilos intraepiteliales muestran una asociación especialmente fuerte con la hiperrespuesta bronquial endógena (la más específica del asma) y con la inflamación tipo 2. Además, interactúan con mastocitos intraepiteliales a través de leucotrienos cisteinílicos y de IL-33 para amplificar la cascada inflamatoria.
Los leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4, LTE4), producidos por eosinófilos y mastocitos, son broncoconstrictores potentes; también estimulan la secreción de moco, reclutan células inflamatorias y producen fuga microvascular. El leucotrieno no cisteinílico LTB4, procedente principalmente de neutrófilos, es un potente quimioatrayente neutrofílico.
La prostaglandina D2 (PGD2), liberada por mastocitos, actúa sobre receptores CRTH2 en linfocitos Th2, ILC2, mastocitos, eosinófilos y células epiteliales, amplificando la inflamación tipo 2. El Óxido nítrico, producido por el epitelio especialmente en respuesta a IL-13, es detectable en el aire espirado (FeNO) y sirve como marcador indirecto de la inflamación tipo 2. Las especies reactivas de oxígeno, liberadas durante las ráfagas respiratorias de células inflamatorias activadas, contribuyen a la contracción del músculo liso, la hipersecreción de moco, la hiperrespuesta y el daño epitelial.
La inflamación neutrofílica predomina en formas graves de asma con escasa respuesta a los corticosteroides habituales, en el RADS y, en ocasiones, en asociación con infección crónica por agentes atípicos como Mycoplasma pneumoniae, lo que podría explicar la respuesta de algunos de estos pacientes a los macrólidos. En un pequeño subgrupo, los cambios estructurales ocurren sin infiltrado granulocítico identificable (asma paucigranulocítica), cuyo mecanismo sigue siendo poco comprendido.
La inflamación crónica conduce a cambios estructurales que pueden perpetuar la obstrucción y reducir la respuesta al tratamiento. El epitelio bronquial pierde su integridad (separación de células columnares de las basales), lo que activa una unidad trófica epitelio-mesénquima que elabora factores de crecimiento promotores del remodelado. A esto se suman la proliferación vascular (angiogénesis secundaria a factores angiogénicos en el contexto inflamatorio), la hiperplasia de células goblet con hipersecreción de moco y la proliferación neuronal inducida por neurotrofinas. La secreción mucosa excesiva puede formar tapones obstructivos en vías aéreas medianas que se extienden hacia las pequeñas, con obstrucción persistente. Ninguna terapia disponible hasta la fecha ha demostrado prevenir de forma definitiva la progresión del remodelado.
El asma se manifiesta como episodios de disnea, sibilancias y tos que pueden aparecer ante desencadenantes o de forma espontánea, y que ceden solos o con tratamiento. La opresión torácica y la producción de moco son síntomas acompañantes frecuentes. Los síntomas pueden empeorar al despertar y, en algunos pacientes, son exclusivamente nocturnos.
En la exploración entre crisis, los hallazgos suelen ser normales. Muchos pacientes presentan signos de rinitis alérgica; el 5 % o más tienen pólipos nasales, con mayor frecuencia en los casos más graves. Durante una crisis aguda se observan taquipnea, taquicardia y uso de musculatura accesoria; las sibilancias predominan en espiración y la fase espiratoria se prolonga. A medida que la obstrucción progresa, el tórax puede quedar "silente" por desaparición del flujo aéreo.
Los principales desencadenantes incluyen alérgenos, irritantes, infecciones virales respiratorias, ejercicio y aire frío o seco, contaminantes atmosféricos y determinados fármacos. Los Betabloqueadores, incluso en preparaciones oftálmicas o en las formulaciones más cardioselectivas, pueden precipitar broncoespasmo. Los AINEs y la aspirina desencadenan crisis graves en el subgrupo con enfermedad respiratoria exacerbada por estos fármacos. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina producen tos que puede confundirse con asma mal controlada.
La presencia de hipercapnia en un paciente con crisis asmática en aparente distrés respiratorio es una señal de alarma: lo habitual es la hipocapnia por hiperventilación compensadora, de modo que la normalización del PCO2 puede indicar fatiga muscular e insuficiencia respiratoria inminente.
El diagnóstico presuntivo se basa en la historia clínica compatible con episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión torácica o tos relacionados con los desencadenantes habituales, una vez excluidos diagnósticos alternativos. Salvo en las formas más leves, debe confirmarse con pruebas funcionales respiratorias o demostración de hiperrespuesta.
Espirometría: el patrón es obstructivo, con reducción del FEV1, del cociente FEV1/FVC y del flujo espiratorio máximo (PEF). La reversibilidad se define actualmente como una mejoría ≥10 % del FEV1 expresado como porcentaje del predicho (por ejemplo, del 60 % al 70 % del valor teórico) al menos 15 minutos después de un agonista β2 inhalado; sigue utilizándose también la definición previa de ≥12 % de incremento sobre el basal con un mínimo de 200 mL. Una variabilidad diurna del PEF superior al 20 % también se propone como indicador de reversibilidad, aunque con menor fiabilidad.
Pruebas de hiperrespuesta bronquial: cuando la espirometría no es concluyente, la provocación con metacolina (agonista colinérgico, ver Receptor muscarínico) en concentraciones crecientes es la más utilizada. Una dosis acumulada ≤400 μg que produce una caída del 20 % en el FEV1 (PD20) es indicativa de hiperrespuesta. También pueden emplearse manitol o salino hipertónico. Una caída ≥10 % del FEV1 tras ejercicio o aire frío y seco constituye una respuesta positiva. Para exposiciones laborales sospechosas, se realizan provocaciones con el alérgeno específico en laboratorios especializados.
Marcadores adjuntos de inflamación:
Diagnóstico diferencial y comorbilidades: la insuficiencia cardíaca, la EPOC, la deficiencia de alfa-1-antitripsina, la obstrucción laríngea inducible (disfunción de cuerdas vocales), la bronquiolitis obliterante y la bronquiectasia pueden simular el asma o coexistir con ella. Las comorbilidades que dificultan el control incluyen rinosinusitis crónica con o sin poliposis, obesidad, enfermedad por reflujo gastroesofágico, apnea obstructiva del sueño y ansiedad o depresión.
Sin tratamiento adecuado o en las formas más graves, el asma puede conducir a:
El tratamiento del asma persigue dos objetivos: reducir la frecuencia de síntomas y exacerbaciones (con meta de ≤2 síntomas/semana, ≤2 despertares nocturnos/mes y ≤1 exacerbación/año), y preservar la función pulmonar y la actividad normal. El abordaje integra la reducción de desencadenantes, la vacunación y la farmacoterapia escalonada.
La retirada del ambiente laboral puede llevar a la resolución completa de síntomas en el asma ocupacional. La eliminación del tabaquismo activo y pasivo es prioritaria. La supresión de mascotas claramente implicadas reduce los síntomas en pacientes sensibilizados. Las estrategias combinadas de control de alérgenos del hogar (fundas impermeables para colchones y almohadas más otras medidas simultáneas) muestran beneficio moderado en pacientes sensibilizados con síntomas atribuibles.
Vacunación: los pacientes adultos con asma deben recibir las vacunas antineumocócicas disponibles independientemente de la edad, la vacuna anual antigripal, y las vacunas frente a COVID-19 y virus sincitial respiratorio.
Inmunoterapia alergénica: reduce las reacciones mediadas por IgE y puede mejorar la rinitis alérgica asociada; la evidencia de eficacia en el asma aislada es variable. Por el riesgo de anafilaxia, las guías la reservan para pacientes con asma controlada de grado leve a moderado y sensibilización demostrada. La inmunoterapia sublingual no cuenta con una base de evidencia sólida en asma.
Los broncodilatadores relajan el músculo liso bronquial y actúan como aliviadores. Existen tres clases principales.
Agonistas β2 (ver Agonistas adrenérgicos (simpaticomiméticos)): activan los receptores β2 del músculo liso bronquial, que son receptores acoplados a proteína G que estimulan la adenilato ciclasa para producir AMPc y relajar el músculo.
Entre los efectos adversos de los agonistas β2 se incluyen temblor, taquicardia, palpitaciones e hipopotasemia a dosis altas.
Anticolinérgicos (ver Antimuscarínicos (antagonistas colinérgicos)): antagonizan la broncoconstricción colinérgica. Los antagonistas muscarínicos de acción prolongada (LAMA) son los de mayor relevancia clínica en el asma grave. Los agentes de acción corta son algo menos eficaces y de inicio más lento que los SABA. Los efectos adversos incluyen sequedad de boca y, a dosis altas, glaucoma agudo y retención urinaria.
Teofilina: inhibidor de la fosfodiesterasa que eleva el AMPc; hoy raramente usada en asma por su ventana terapéutica estrecha, sus interacciones farmacológicas y su menor potencia broncodilatadora frente a las alternativas disponibles.
Los ICS son el pilar del tratamiento controlador. Se unen al Receptor glucocorticoide citoplasmático; el complejo transloca al núcleo, donde inhibe la activación de linfocitos T, la función y migración de eosinófilos y la elaboración de citocinas proinflamatorias, además de desactivar otras vías proinflamatorias. Su uso se asocia a reducción de la mortalidad por asma.
Se administran habitualmente dos veces al día como primera línea en todas las formas de asma persistente; el efecto comienza a ser apreciable en pocos días, pero la mejoría máxima puede tardar semanas a meses en establecerse, con la mayor parte del efecto visible en el primer mes de uso regular. Sin embargo, la adherencia es en general baja: tan solo alrededor del 25 % de las prescripciones anuales llega a renovarse.
Los efectos adversos locales incluyen candidiasis orofaríngea (reducida con cámara espaciadora y enjuague) y disfonía. A dosis altas pueden contribuir a la osteoporosis y producir un pequeño aumento de glaucoma y cataratas. Los niños pueden experimentar supresión del crecimiento. (Ver Corticosteroides.)
Actúan inhibiendo la síntesis de leucotrienos (zileuton, inhibidor de la 5-lipoxigenasa) o bloqueando los leucotrienos cisteinílicos en el receptor CysLT1 (montelukast, zafirlukast). Son moderadamente eficaces como alternativa o complemento de los ICS; resultan especialmente útiles en la enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina, que se caracteriza por sobreproducción de leucotrienos al inhibirse la COX-1. Montelukast se ha asociado a ideación suicida, lo que puede limitar su uso. Zileuton eleva las transaminasas en el 3 % de los pacientes.
Las guías de GINA y NAEPP proponen un abordaje escalonado que intensifica o reduce el tratamiento según el grado de control:
| Escalón | Terapia de mantenimiento preferida | Aliviador preferido |
|---|---|---|
| 1 | Ninguna | ICS/formoterol a dosis baja a demanda |
| 2 | ICS a dosis baja | ICS/formoterol a dosis baja a demanda |
| 3 | ICS/formoterol a dosis baja | ICS/formoterol a dosis baja a demanda |
| 4 | ICS/formoterol a dosis media + LAMA como adyuvante | ICS/formoterol a dosis baja o media a demanda |
| 5 | ICS/LABA a dosis alta + LAMA + biológico | ICS/formoterol a dosis baja o media a demanda |
Un cambio relevante en las guías recientes es el concepto de "aliviador antiinflamatorio" (AIR): ICS/formoterol a demanda como aliviador en todos los escalones de gravedad, incluyendo el asma intermitente (escalón 1). Como el formoterol tiene inicio rápido, es el único LABA que puede utilizarse en esta estrategia; los demás LABA, de inicio más lento, no han sido evaluados en este contexto. En Estados Unidos se ha incorporado recientemente la combinación ICS/SABA como alternativa de aliviador antiinflamatorio.
Los antileucotrienos son alternativas de mantenimiento en el escalón 2 y adyuvantes posibles en los escalones 4-5. Las adherencias y las técnicas de inhalación incorrectas se identifican como causa de asma mal controlada en hasta el 50 % de los pacientes derivados por control insuficiente.
Los biológicos se reservan para el escalón 5 en adelante, en pacientes con exacerbaciones frecuentes a pesar de ICS/LABA a dosis altas, seleccionados por su perfil de biomarcadores.
Anti-IgE (omalizumab): anticuerpo monoclonal frente a la fracción Fc de la IgE que impide su unión a mastocitos y basófilos. Se indica en pacientes con IgE circulante ≥30 IU/mL y prueba cutánea o RAST positivos frente a un alérgeno perenne, sin respuesta a ICS/LABA. Reduce las exacerbaciones un 25-50 %; la mayoría de los efectos se observan en 3-6 meses. La anafilaxia ocurre en el 0,2 % de los pacientes.
Anti-IL-5 (mepolizumab, reslizumab) y anti-receptor de IL-5 (benralizumab): reducen rápidamente los eosinófilos circulantes. En pacientes con eosinófilos ≥300 células/μL y dos o más exacerbaciones que requirieron corticosteroides orales el año previo, reducen las exacerbaciones en aproximadamente la mitad o más, con mejoría moderada del FEV1 y los síntomas.
Anti-IL-4/13 (dupilumab): bloquea la subunidad compartida IL-4 receptor alfa, interfiriendo con la señalización de IL-4 e IL-13 simultáneamente. Reduce las exacerbaciones ≥50 %; es eficaz también en pacientes con FeNO ≥20-25 ppb aunque no tengan eosinofilia periférica elevada, y en quienes requieren corticosteroides orales independientemente del nivel de biomarcadores. Paradójicamente, el recuento de eosinófilos circulantes puede aumentar de forma transitoria al inicio del tratamiento.
Anti-TSLP (tezepelumab): actúa sobre la alarmina proximal TSLP, con un espectro de acción más amplio que los anti-IL-5 o anti-IL-4/13 al bloquear la cascada aguas arriba de todos los fenotipos tipo 2. Ha mostrado eficacia incluso en pacientes con exacerbaciones recurrentes sin FeNO elevado ni eosinofilia, reduciendo las exacerbaciones un 50-70 % y mejorando la función pulmonar y los síntomas.
Crisis asmática: en exacerbaciones leves a moderadas, los agonistas β2 nebulizados hasta cada 20 minutos en urgencias constituyen la base inicial. En pacientes que no alcanzan un PEF >60 % del predicho tras 1-2 horas, se añaden corticosteroides intravenosos y oxígeno suplementario. El fracaso en alcanzar ese umbral o la taquipnea grave persistente a las 4-6 horas justifica la consideración de ingreso hospitalario. La ventilación mecánica, cuando es necesaria, debe apuntar a frecuencias bajas y volúmenes corrientes reducidos para limitar las presiones pico; en los casos más graves se acepta la hipercapnia permisiva con corrección temporal de la acidosis crítica con bicarbonato.
Asma y embarazo: el asma puede mejorar, empeorar o mantenerse sin cambios durante la gestación; el control deficiente y las exacerbaciones se asocian a peores resultados perinatales. Existe amplia experiencia de seguridad con salbutamol, beclometasona, budesonida, fluticasona y formoterol/salmeterol durante el embarazo. Los corticosteroides orales crónicos se asocian a insuficiencia adrenal neonatal, preeclampsia y bajo peso al nacer, pero el asma no controlada representa un riesgo mayor para la madre y el feto que estos efectos adversos. No se recomienda iniciar inmunoterapia alergénica durante la gestación.
Enfermedad respiratoria exacerbada por AINEs (EREA): en un 5-10 % de los asmáticos adultos, los inhibidores de la Ciclooxigenasa (aspirina y AINEs) precipitan exacerbaciones graves por sobreproducción de leucotrienos al bloquear la COX-1. Estos pacientes deben evitar los inhibidores de COX-1, tratarse con modificadores de leucotrienos, y pueden beneficiarse de dupilumab y de los anti-IL-5, que han mostrado eficacia particular en este fenotipo.
Asma grave: definida como asma que permanece no controlada a pesar del tratamiento en escalón 5 o que requiere ese escalón para su control, tras haber abordado comorbilidades, problemas de adherencia y diagnósticos confundentes. Representa el 5-10 % de los casos pero puede acumular hasta el 50 % de los costos de la enfermedad. Los macrólidos pueden ser útiles como adyuvantes en un subgrupo.