Resumen rápido: El sistema inmunitario integra dos brazos complementarios, el innato y el adaptativo, que cooperan para identificar y eliminar patógenos, preservar la tolerancia frente a lo propio y generar memoria ante exposiciones repetidas. Su comprensión es la base para entender las enfermedades infecciosas, autoinmunes, inflamatorias e inmunodeficiencias.
Concepto base: El sistema inmunitario es la red de células, moléculas y tejidos que defiende al organismo frente a patógenos e identifica células alteradas, sin atacar los tejidos propios.
Cadena clave: Patógeno → PAMPs detectados por PRRs (TLRs, NLRs, RLRs, CLRs) en células innatas → activación de macrófagos, células dendríticas y NK → producción de citocinas y presentación antigénica → activación de linfocitos T y B → respuesta específica y memoria inmunológica
Puntos que suelen preguntarse:
Tres propiedades definen a un sistema inmunitario funcional: la amplitud del repertorio de receptores antigénicos, suficiente para cubrir prácticamente cualquier patógeno del entorno; la capacidad de recordar encuentros previos y responder con mayor rapidez ante el mismo agente (memoria inmunológica); y la tolerancia a lo propio, que evita que las células inmunes ataquen tejidos del hospedero. La alteración de cualquiera de estas tres propiedades subyace a enfermedades de gran relevancia clínica: las inmunodeficiencias, la autoinmunidad y la patología inflamatoria crónica.
El sistema se organiza en dos brazos que se comunican de manera continua. El sistema innato, compartido evolutivamente con los invertebrados, utiliza receptores codificados en la línea germinal que reconocen estructuras conservadas de los patógenos; su respuesta es rápida pero no específica para cada agente. El sistema adaptativo, exclusivo de los vertebrados, genera receptores únicos mediante recombinación genética en linfocitos individuales, de modo que cada clon reconoce un antígeno concreto; su respuesta es más lenta en el primer encuentro, pero genera memoria duradera. La inmunidad innata instruye y orienta a la adaptativa; esta última regula y amplifica a la innata.
Adicionalmente, los estudios recientes han demostrado que las células innatas pueden sufrir inmunidad entrenada: una reprogramación epigenética, transcripcional y funcional tras el primer encuentro con un patógeno, que modifica (en sentido amplificado o reducido) su respuesta ante un segundo desafío.
Comprender ambos sistemas es esencial para entender la patogenia de la Cardiopatía isquémica aterosclerótica, las enfermedades autoinmunes, las infecciones y las neoplasias malignas, así como para el diseño racional de inmunoterapias.
| Propiedad | Inmunidad innata | Inmunidad adaptativa |
|---|---|---|
| Origen evolutivo | Invertebrados y vertebrados | Solo vertebrados |
| Especificidad | Estructuras conservadas de patógenos (PAMPs) | Antígenos específicos reconocidos por receptores clonales |
| Receptores | Codificados en línea germinal (PRRs) | Generados por recombinación somática (TCR, BCR) |
| Memoria | Inmunidad entrenada (limitada) | Robusta: respuestas más rápidas y potentes en exposiciones sucesivas |
| Células principales | Macrófagos, células dendríticas, NK, ILCs, neutrófilos, mastocitos | Linfocitos T (CD4+, CD8+) y linfocitos B |
| Tiempo de respuesta | Minutos a horas | Días a semanas (primera exposición) |
El sistema innato detecta el peligro a través de los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs), proteínas del hospedero que identifican estructuras moleculares conservadas presentes en grandes grupos de microorganismos: los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs). Para ser útiles al sistema inmune, los PAMPs deben ser estructuras indispensables para la viabilidad y virulencia del patógeno, como el lipopolisacárido (LPS) bacteriano, de manera que el microorganismo no puede mutarlos para evadir la respuesta innata.
Además de los PAMPs microbianos, las células innatas también detectan moléculas propias liberadas en respuesta a infección o daño celular, como proteínas de choque térmico y fragmentos de la matriz extracelular.
Las cuatro familias principales de PRRs se distinguen por su localización y por el tipo de señal que detectan:
| Familia | Localización | Ejemplos representativos | Ligandos |
|---|---|---|---|
| TLR (receptores tipo Toll) | Membrana plasmática / endolisosoma | TLR4, TLR9, TLR7 | LPS (TLR4); CpG-DNA (TLR9); ARN monocatenario (TLR7) |
| NLR (receptores tipo NOD) | Citoplasma | NOD1, NOD2, NLRP3 | Dipéptido muramílico bacteriano; estrés celular; cristales |
| RLR (receptores tipo RIG) | Citoplasma | RIG-I, MDA5 | ARN viral de doble cadena |
| CLR (lectinas tipo C) | Membrana plasmática | Dectina-1, Dectina-2 | β-glucanos fúngicos |
Se han identificado once TLRs en humanos. Cuando el TLR4 se activa por cantidades masivas de LPS, la señalización desencadena la liberación de niveles muy elevados de citocinas que pueden mediar el choque inducido por LPS. Otras moléculas como las colectinas (proteínas con dominios de lectina C, entre ellas la lectina de unión a manosa, MBL) reconocen residuos de manosa en la pared de bacterias y virus, opsonizando al patógeno y activando la cascada del complemento.
Los NLRs citoplásmicos son los únicos PRRs capaces de ensamblar grandes complejos multiproteicos conocidos como inflamasomas. Una vez formados, estos complejos activan caspasas inflamatorias que convierten la pro-IL-1β y la pro-IL-18 en sus formas activas maduras, con potente actividad proinflamatoria.
Los inflamasomas responden no solo ante PAMPs bacterianos, sino también ante señales de estrés celular no infeccioso: cristales de urato monosódico, proteínas mal plegadas y partículas inhaladas pueden activar el NLRP3. Esto es la base de las cristalopatías, enfermedades producidas por depósitos de cristales o nanopartículas que inician inflamación y daño tisular. El caso más conocido es la gota, en la que el depósito de urato activa el NLRP3 y puede conducir a artritis o enfermedad renal.
Las mutaciones de ganancia de función en proteínas del inflamasoma producen enfermedades periódicas febriles hereditarias denominadas síndromes autoinflamatorios, caracterizadas por episodios recurrentes de fiebre intensa, exantemas, serositis y artritis. Se distinguen de las enfermedades autoinmunes en que no hay evidencia de activación de linfocitos autoreactivos.
Los monocitos se originan en la médula ósea y circulan en sangre con una vida media de 1 a 3 días. Al extravasarse hacia los tejidos se diferencian en macrófagos, que adoptan formas especializadas según su localización: células de Kupffer en el hígado, microglia en el sistema nervioso central, osteoclastos en el hueso y macrófagos alveolares en el pulmón, entre otras.
Los macrófagos fagocitan y eliminan microorganismos mediante la liberación de productos tóxicos como el peróxido de hidrógeno y el óxido nítrico. Sus mediadores inflamatorios incluyen prostaglandinas, leucotrienos, factor activador de plaquetas y citocinas como IL-1, TNF-α, IL-6 e IL-12. En la interfaz con la inmunidad adaptativa, los macrófagos activados por LPS sobreexpresan las moléculas coestimuladoras B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86), indispensables para la activación de los linfocitos T antígeno-específicos.
Las células dendríticas (CD) son las células presentadoras de antígenos más potentes y eficientes del organismo. Se reconocen dos grandes subtipos:
Cuando las CD contactan productos microbianos a través de sus TLRs y otros PRRs, maduran y migran hacia los ganglios linfáticos regionales, donde activan a los linfocitos T vírgenes mediante presentación antigénica y coestimulación. La maduración lleva a la sobreexpresión de MHC clase II, B7-1 y B7-2. Las CD son el puente crítico entre la respuesta innata temprana y la activación de la inmunidad adaptativa.
Las células linfoides innatas (ILC) son linfocitos sin receptores antigénicos diversificados que son funcionalmente análogos a subpoblaciones de linfocitos T CD4+. Se originan de un precursor linfoide común en la médula ósea y se diferencian en cinco subtipos:
En el intestino, un subconjunto de ILC3 con expresión de RORγt estimula a los linfocitos T CD4+ vírgenes a diferenciarse en linfocitos Treg periféricos, que suprimen las respuestas frente a la microbiota comensal y protegen contra la Enfermedad inflamatoria intestinal.
Las células NK (natural killer) son la contraparte innata de los linfocitos T CD8+ citotóxicos: destruyen células diana mediante mecanismos de granzimas y perforinas, sin requerir presentación antigénica en el contexto del MHC. Sus blancos principales son células tumorales y células infectadas por virus, que reducen o eliminan la expresión de MHC clase I en su superficie para evadir a los linfocitos T citotóxicos.
Las células NK poseen un sistema equilibrado de receptores inhibitorios y activadores:
Este equilibrio asegura que las células NK no destruyan células propias sanas (que expresan MHC clase I y activan los KIR inhibitorios), pero sí ataquen células que han perdido esa expresión.
Las células NK también median la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC): al unirse a través de su receptor FcγRIIIa (CD16) a células opsonizadas con IgG, destruyen la célula blanco. Este mecanismo conecta la inmunidad innata con la adaptativa.
Los granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos) son amplificadores y efectores de la respuesta innata; se originan en la médula ósea a partir de subclases distintas de precursores estimulados por factores estimuladores de colonias.
Los neutrófilos constituyen la primera línea fagocítica ante infecciones bacterianas. Al interactuar con bacterias opsonizadas o complejos inmunes, liberan gránulos azurófilos (con mieloperoxidasa, lisozima y elastasa) y gránulos específicos (con lactoferrina y colagenasa), y generan radicales superóxido en la superficie celular que dañan directamente a los patógenos.
Los eosinófilos son efectores citotóxicos potentes frente a parásitos helmintos; sus proteínas granulares (proteína básica principal, proteína catiónica del eosinófilo) pueden dañar tejidos. Contienen además enzimas antiinflamatorias como histaminasa y arilsulfatasa, que permiten modular y terminar respuestas inflamatorias en curso.
Los basófilos y los mastocitos tisulares expresan receptores de alta afinidad para IgE (FcεRI). Cuando el alérgeno entrelazan múltiples moléculas de IgE unidas a su superficie, liberan histamina, leucotrieno B4 y factor activador de plaquetas, entre otros mediadores de la hipersensibilidad inmediata que caracterizan a la Anafilaxia y a las enfermedades alérgicas.
El complemento es un componente soluble de la inmunidad innata constituido por proteínas plasmáticas que se activan en cascada y conducen a la lisis microbiana. Sus cuatro vías son:
Las tres vías convergen en la activación de C3, cuyos productos de escisión cumplen funciones diferenciadas: C3b y C4b facilitan la opsonización para la fagocitosis; C3a y C5a (anafilotoxinas) amplifican la inflamación; y el complejo de ataque a la membrana lisa directamente al microorganismo.
Las deficiencias de complemento tienen un patrón clínico reconocible: los déficits de componentes tempranos (C1q, C4, C2) se asocian a síndromes de complejos inmunes y susceptibilidad a bacterias capsuladas como Streptococcus pneumoniae; los déficits de los componentes tardíos del complejo de ataque a la membrana (C5-C9) se asocian a infecciones recurrentes por Neisseria.
Las citocinas son proteínas solubles producidas por una amplia variedad de tipos celulares que regulan el crecimiento, la activación y la diferenciación de las células inmunes, y median las respuestas inflamatorias normales y patológicas. Sus acciones pueden ser autocrinas (sobre la propia célula productora), paracrinas (sobre células vecinas) o endocrinas (a distancia, a través de la circulación).
Dos propiedades generales caracterizan a las redes de citocinas: la redundancia (diferentes citocinas pueden cumplir funciones similares) y el pleiotropismo (una misma citocina actúa sobre múltiples tipos celulares), lo que genera redes complejas con efectos positivos y negativos interconectados.
Las citocinas pertenecen a tres grandes familias estructurales: la familia de la hematopoyetina, la familia del TNF/IL-1/TGF-β, y las familias de quimiocinas CXC y CC. Las quimiocinas son citocinas especializadas en regular el tráfico y el movimiento de células inmunes; actúan a través de receptores acoplados a proteínas G. Dos receptores de quimiocinas, CXCR4 y CCR5, son los principales correceptores utilizados por el VIH-1 para ingresar a las células CD4+, lo que les confiere relevancia terapéutica directa.
La señalización intracelular de la mayoría de las citocinas pasa por la vía JAK-STAT: la unión de la citocina a su receptor activa cinasas de la familia JAK (JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2), que fosforilan a factores de transcripción STAT; estos translocan al núcleo y regulan la expresión génica. Las mutaciones de JAK3 producen una inmunodeficiencia combinada grave análoga a la ligada al X. Los inhibidores de JAK (como el tofacitinib) bloquean esta vía y están aprobados para el tratamiento de la Artritis reumatoide, artritis psoriásica, colitis ulcerosa y otras enfermedades inflamatorias crónicas.
Dos citocinas son especialmente relevantes como enlace entre la inmunidad innata y la adaptativa:
Los linfocitos T constituyen el 70-80% de los linfocitos en sangre periférica normal. Se originan de precursores hematopoyéticos en la médula ósea, pero maduran en el timo, donde ocurre la selección del repertorio:
Este proceso genera un repertorio T capaz de reconocer antígenos extraños presentados en el contexto del MHC propio, sin atacar sistemáticamente los tejidos del hospedero.
El TCR es un heterodímero de cadenas αβ (en la mayoría de los linfocitos T periféricos) o γδ, asociado al complejo CD3 (cadenas γ, δ, ε, ζ, η). Las cadenas αβ reconocen fragmentos peptídicos de proteínas antigénicas presentados en el surco de las moléculas MHC de las células presentadoras de antígeno (CPA); no reconocen antígeno nativo ni carbohidratos.
La diversidad del TCR se genera por la recombinación somática de segmentos génicos V, D y J (mediada por las recombinasas RAG1 y RAG2) y por la adición de nucleótidos en las uniones entre segmentos (región N). Este mecanismo es análogo al de la generación de diversidad en los genes de inmunoglobulinas.
Los antígenos procesados por las CPA se presentan en dos vías principales:
Adicionalmente, los lípidos de la pared de bacterias intracelulares (como Mycobacterium tuberculosis) pueden ser presentados a subpoblaciones de células NK T a través de moléculas CD1, relacionadas con el MHC pero especializadas para lípidos en lugar de péptidos.
La activación completa de un linfocito T requiere dos señales simultáneas:
Sin la segunda señal, el linfocito T entra en anergia en lugar de activarse. La molécula CTLA-4 (CD152) compite con CD28 por los mismos ligandos B7, pero transmite una señal inhibitoria que apaga la respuesta T. Este mecanismo tiene implicaciones terapéuticas directas: los anticuerpos bloqueantes de CTLA-4 (ipilimumab) liberan ese freno y potencian la respuesta antitumoral.
Los linfocitos T CD4+ se diferencian en subpoblaciones funcionales según el microambiente de citocinas en el momento de la activación:
| Subpoblación | Factor de transcripción clave | Citocinas producidas | Función principal |
|---|---|---|---|
| TH1 | T-bet | IFN-γ, IL-2, TNF-β | Inmunidad celular; defensa frente a patógenos intracelulares |
| TH2 | STAT6, GATA3 | IL-4, IL-5, IL-13 | Regulación humoral; respuesta frente a parásitos extracelulares y alérgenos |
| TH17 | RORγt | IL-17, IL-22, IL-26 | Defensa mucosa frente a bacterias y hongos; papel en enfermedades autoinmunes |
| Treg | FOXP3 | IL-10, TGF-β | Tolerancia; supresión de autoreactividad; control de la magnitud de la respuesta |
| TH9 | PU.1 | IL-9 | Atopia; enfermedad inflamatoria intestinal; inmunidad antitumoral |
| Tfh | Bcl-6 | IL-4, IL-21 | Maduración de afinidad y diferenciación de linfocitos B en centros germinales |
| Tfh13 | GATA3 | IL-4, IL-5, IL-13 | Respuestas a alérgenos; producción de IgE de alta afinidad; anafilaxia |
Los linfocitos CD8+ citotóxicos destruyen células infectadas y tumorales mediante granización (granzimas y perforinas). Dos poblaciones de linfocitos T de memoria de larga vida se generan tras las infecciones: los linfocitos de memoria efectora (que residen en órganos no linfoides y responden rápidamente con funciones citotóxicas) y los linfocitos de memoria central (que pueblan los órganos linfoides y reponen los compartimentos de memoria cuando se necesitan).
En infecciones virales crónicas (VIH-1, VHC) y en neoplasias malignas, la presencia persistente de antígeno altera la función de las células T de memoria, produciendo el estado de agotamiento (T-cell exhaustion). Las células agotadas sobreexpresan el receptor de muerte programada PD-1 (CD279) y pierden progresivamente la capacidad de proliferar y producir IL-2, TNF-α e IFN-γ. La inhibición farmacológica de PD-1 o de su ligando PD-L1, así como de CTLA-4, revierte este estado y es el fundamento de los inhibidores de puntos de control inmunológico en oncología.
Los linfocitos B constituyen el 5-10% de los linfocitos en sangre periférica. Su maduración ocurre en dos fases:
El BCR (complejo de inmunoglobulina de superficie con moléculas señalizadoras Igα/β) puede reconocer antígenos nativos intactos sin necesidad de procesamiento previo, a diferencia del TCR, que requiere la presentación peptídica en el contexto del MHC.
La diversidad del repertorio B se genera por recombinación somática de segmentos V, D y J en la cadena pesada, y V y J en las cadenas ligeras; la amplificación posterior por hipermutación somática en los centros germinales genera variantes con mayor afinidad por el antígeno (maduración de afinidad), proceso dirigido por los linfocitos Tfh.
El cambio de isotipo (de IgM a IgG, IgA o IgE) ocurre en los centros germinales y depende de la interacción CD40 en el linfocito B con CD40L (CD154) en el linfocito T CD4+ activado, así como de las citocinas TH2 (como IL-4 y TGF-β). Las mutaciones en el CD40L impiden este cambio y producen el síndrome de hiper-IgM ligado al X.
| Isotipo | Forma predominante | % del total sérico | Vida media (días) | Función principal |
|---|---|---|---|---|
| IgG | Monómero | 75-85% | 23 | Respuesta secundaria frente a patógenos; única con transferencia placentaria; cuatro subclases |
| IgA | Monómero / dímero | 7-15% | 6 | IgA secretora predominante en mucosas; neutralización viral; inhibición de adhesión bacteriana |
| IgM | Pentámero | 5-10% | 5 | Primera respuesta ante todo antígeno (primaria); primer anticuerpo producido por el neonato |
| IgD | Monómero | ~0.3% | 3 | Receptor de antígeno junto con IgM en el linfocito B virgen |
| IgE | Monómero | ~0.019% | 2.5 | Sensibilización de mastocitos y basófilos; alergias; defensa antiparasitaria |
La IgA secretora se produce en cantidades superiores a 50 mg/kg/día y es el isotipo más abundante en las secreciones corporales: neutraliza virus, inhibe la adhesión bacteriana y previene la absorción de macromoléculas en el intestino.
La respuesta adaptativa integra los brazos T y B en una secuencia coordinada para eliminar el antígeno:
La tolerancia inmunológica es la ausencia de autoreactividad patogénica frente a los tejidos propios. Opera en dos niveles:
Cuando la presentación de autoantígenos ocurre con CPA inmaduras que no expresan niveles altos de B7-1 o B7-2, los linfocitos T se mantienen vivos pero anérgicos; solo se activan plenamente cuando contactan una CPA madura que expresa antígenos microbianos con alta coestimulación.
Las enfermedades autoinmunes (como el Lupus eritematoso sistémico y la Artritis reumatoide) resultan de la activación de linfocitos T o B autoreactivos. Los factores que contribuyen incluyen la susceptibilidad genética (como HLA-B27 en la espondilitis anquilosante), exposiciones ambientales (fármacos como la procainamida en el lupus inducido), agentes infecciosos (como el virus de Epstein-Barr) y la pérdida de linfocitos Treg.
Las enfermedades autoinflamatorias (como la fiebre mediterránea familiar) se distinguen de las autoinmunes porque resultan de mutaciones en controles de la respuesta inflamatoria innata (el inflamasoma), sin evidencia de activación de linfocitos autoreactivos.
El tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) recubre el tracto respiratorio, digestivo y genitourinario, y en el adulto sano alberga aproximadamente el 80% de todas las células inmunes del organismo, constituyendo el sistema linfoide más extenso del mamífero.
Sus tres funciones principales son: proteger las superficies mucosas frente a patógenos invasores; prevenir la captación de antígenos extraños provenientes de alimentos, microbiota comensal y materia particulada ambiental; y evitar respuestas inmunes patológicas frente a los antígenos que eventualmente cruzan la barrera mucosa.
Las células M (membrana), células epiteliales especializadas en las placas de Peyer del intestino, captan antígenos y los transfieren a CPA. Subpoblaciones de ILC3 con expresión de RORγt en el intestino estimulan la diferenciación de linfocitos Treg periféricos que suprimen las respuestas frente a la microbiota comensal. Cuando esta homeostasis se altera, las respuestas frente a antígenos de la microbiota pueden contribuir a la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa; la pérdida de tolerancia frente al gluten es la base de la enfermedad celíaca.
La IgA secretora se produce en cantidades superiores a 50 mg/kg/día: inhibe la adhesión bacteriana, neutraliza virus y facilita la eliminación de antígenos a través del transporte mediado por receptor a través de las células epiteliales.
Las respuestas inmunes pueden, en algunas circunstancias, dañar los tejidos del hospedero. Los principales mecanismos son:
La apoptosis (muerte celular programada) cumple funciones reguladoras esenciales en la respuesta inmune: elimina linfocitos autoreactivos durante la selección tímica, controla la duración de la respuesta activa y destruye células infectadas por patógenos intracelulares.
Los principales receptores de muerte son los miembros de la familia del receptor de TNF (TNFR1, TNFR2) y Fas (CD95). La activación de estos receptores desencadena la cascada de caspasas, que produce escisión del ADN y muerte celular sin inducir inflamación adicional, a diferencia de la necrosis. Las mutaciones en los genes Fas y Fas ligando se asocian a síndromes linfoproliferativos autoinmunes en humanos.
La evaluación de la inmunidad requiere el análisis de cuatro compartimentos: inmunidad humoral (linfocitos B), inmunidad celular (linfocitos T, monocitos), células fagocíticas (macrófagos, leucocitos polimorfonucleares) y complemento. El patrón de las infecciones orienta hacia el compartimento deficiente:
Los avances en la comprensión de la biología inmunitaria han generado múltiples estrategias terapéuticas dirigidas a interrumpir respuestas patológicas con la mayor especificidad posible: