Resumen rápido: La anemia es la reducción de la masa eritrocitaria por debajo de los valores normales para una población dada, afecta a casi 2 mil millones de personas en el mundo y constituye una causa frecuente de morbilidad y deterioro de la calidad de vida. La policitemia es el proceso inverso: un aumento de la hemoglobina por encima de lo normal, ya sea por incremento real de la masa eritrocitaria o por descenso del volumen plasmático.
Concepto base: Ambas condiciones reflejan un desequilibrio entre la producción y la destrucción de eritrocitos, reguladas fundamentalmente por la eritropoyetina (EPO) y el estado de oxigenación tisular.
Cadena clave:
Puntos que suelen preguntarse:
La anemia no es un diagnóstico final sino una señal que obliga a buscar su causa. Muchas formas son tratables y, en ocasiones, la anemia es la primera manifestación de una enfermedad subyacente. Su alta prevalencia global, con casi 2 mil millones de afectados, la convierte en un problema de salud pública de primer orden. En el extremo opuesto, la policitemia implica riesgos derivados del exceso de eritrocitos, principalmente por hiperviscosidad y trombosis.
Comprender ambas condiciones requiere partir de la fisiología normal de la eritropoyesis y de los mecanismos que regulan la producción de eritrocitos en respuesta a las necesidades de oxígeno.
La hematopoyesis origina todas las células sanguíneas a partir de la célula madre hematopoyética. En la línea eritroide, las células madre se diferencian hacia progenitores comprometidos que, bajo la influencia de la eritropoyetina, proliferan y maduran. El primer precursor morfológicamente reconocible en la médula ósea es el pronormoblasto, capaz de generar entre 16 y 32 eritrocitos maduros tras cuatro o cinco divisiones celulares.
La EPO es la hormona reguladora central de la eritropoyesis. Se produce principalmente en las células epiteliales peritubulares del riñón, con una pequeña fracción producida en los hepatocitos. Su síntesis está gobernada por el factor inducible por hipoxia HIF-1α: en condiciones de normoxia, HIF-1α se hidroxila, se ubiquitina y se degrada; cuando el aporte de oxígeno disminuye, esa hidroxilación no ocurre, HIF-1α se traslada al núcleo y activa el gen de la EPO, entre otros. El nivel plasmático normal de EPO es de 10 a 25 U/L; cuando la hemoglobina cae por debajo de 100 a 120 g/L (10 a 12 g/dL), la EPO aumenta de forma logarítmica en proporción a la gravedad de la anemia. Su vida media en circulación es de 6 a 9 horas. Con estimulación adecuada, la producción de eritrocitos puede aumentar cuatro a cinco veces en una a dos semanas, pero solo si hay suficiente hierro disponible.
El eritrón, órgano funcional de la eritropoyesis, comprende el pool proliferativo de precursores medulares y la masa circulante de eritrocitos maduros. La producción normal reemplaza el 0,8 a 1% de los eritrocitos circulantes cada día, dado que el eritrocito maduro tiene una vida media de 100 a 120 días.
El eritrocito maduro mide 8 µm de diámetro, carece de núcleo, tiene forma de disco bicóncavo y es extremadamente deformable para atravesar la microcirculación. Su membrana se mantiene gracias a la generación intracelular de ATP. La forma bicóncava maximiza la superficie por unidad de volumen, lo que optimiza el intercambio de oxígeno.
La anemia se define como valores de hemoglobina o hematocrito por debajo de los límites normales para la edad y el sexo (Tabla 1). Los valores de referencia varían con la etapa vital.
| Grupo | Hemoglobina (g/dL) | Hematocrito (%) |
|---|---|---|
| Recién nacido | 17 | 52 |
| Infancia | 12 | 36 |
| Adolescencia | 13 | 40 |
| Hombre adulto | 16 ± 2 | 47 ± 6 |
| Mujer adulta (menstruante) | 13 ± 2 | 40 ± 6 |
| Mujer adulta (posmenopáusica) | 14 ± 2 | 42 ± 6 |
| Embarazo | 12 ± 2 | 37 ± 6 |
Existen dos grandes sistemas de clasificación, complementarios entre sí.
Clasificación morfológica (por VCM)
| Tipo | VCM | Causas principales |
|---|---|---|
| Microcítica | < 80 fL | Deficiencia de hierro, talasemia, anemia de la inflamación, anemia sideroblástica |
| Normocítica | 80-100 fL | Anemia aplásica, insuficiencia renal, endocrinopatías, invasión medular, mieloma |
| Macrocítica (oval) | > 100 fL | Deficiencia de vitamina B12, deficiencia de folato, mielodisplasia, fármacos |
| Macrocítica (redonda) | > 100 fL | Enfermedad hepática, alcohol, hipotiroidismo, reticulocitosis, tabaquismo |
Clasificación mecanística (por recuento de reticulocitos)
| Mecanismo | Reticulocitos | Causas |
|---|---|---|
| Hipoproducción | Bajos o inapropiadamente bajos | Deficiencias nutricionales, aplasia, insuficiencia renal, invasión medular, mielodisplasia |
| Hiperproducción (pérdida/destrucción) | Elevados | Hemorragia, hemólisis (autoinmune, mecánica, enzimopática, hemoglobinopatías) |
La policitemia se define como hemoglobina por encima de lo normal. Existe preocupación clínica cuando la hemoglobina supera 16,5 g/dL en hombres o 16 g/dL en mujeres; hematocritos mayores de 60% en hombres o 55% en mujeres casi siempre se asocian a un aumento real de la masa eritrocitaria.
| Tipo | Mecanismo | Ejemplo |
|---|---|---|
| Espuria (relativa) | Disminución del volumen plasmático | Síndrome de Gaisbock, deshidratación |
| Primaria | Proliferación clonal de precursores eritroides | Policitemia vera (mutación JAK2) |
| Secundaria apropiada | Hipoxia tisular → ↑ EPO fisiológica | Enfermedad pulmonar, altitud, tabaquismo |
| Secundaria inapropiada | Producción autónoma de EPO | Tumores con EPO ectópica, quistes renales |
El organismo dispone de tres mecanismos compensatorios, que se activan en tiempos diferentes:
Aumento del gasto cardíaco: el aporte de oxígeno a los tejidos es función del gasto cardíaco multiplicado por la concentración de hemoglobina; si la hemoglobina cae, el gasto cardíaco aumenta para compensar. Este mecanismo se activa en minutos. Los pacientes con reserva cardíaca limitada desarrollan síntomas con hematocritos más altos que quienes tienen función cardíaca normal.
Aumento de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG): el 2,3-DPG disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno al estabilizar la forma desoxigenada. Aunque parece paradójico, esta menor afinidad favorece la entrega de oxígeno en los tejidos, mientras que la alta tensión de oxígeno alveolar garantiza la carga de hemoglobina en el pulmón. Este mecanismo actúa en horas a días.
Expansión del volumen plasmático: preserva el gasto cardíaco y la presión arterial, y puede reducir la viscosidad sanguínea. Ocurre en semanas. Si es excesiva, puede sobrecargar el corazón y producir edema o signos de insuficiencia cardíaca.
Al menos el 75% de los casos de anemia son hipoproliferativos. El eslabón defectuoso puede ser cualquiera de los tres componentes del eritrón: producción renal de EPO, médula eritroide funcional y sustrato para la síntesis de hemoglobina.
Deficiencia de hierro: el hierro es el nutriente más crítico para la eritropoyesis; cada molécula de hemoglobina requiere cuatro átomos de hierro, y cada eritrocito contiene aproximadamente mil millones de átomos. La deficiencia de hierro es la deficiencia nutricional más frecuente a nivel mundial y la principal causa de Anemia ferropénica. Los parámetros de laboratorio que reflejan la disponibilidad de hierro incluyen el hierro sérico (normal: 9 a 27 µmol/L), la capacidad total de unión al hierro o TIBC (normal: 54 a 64 µmol/L) y la saturación de transferrina (normal: 25 a 50%). La ferritina sérica refleja los depósitos totales: en hombres adultos promedia ~100 µg/L y en mujeres premenopáusicas ~30 µg/L. Una ferritina inferior a 30 µg/L indica depleción de depósitos. Sin embargo, la ferritina es un reactante de fase aguda y puede elevarse falsamente en presencia de inflamación; en ese contexto, una ferritina superior a 200 µg/L indica que hay al menos algún hierro en los depósitos. La manifestación clásica es la anemia microcítica, aunque puede estar ausente en etapas iniciales.
Deficiencia de vitamina B12 y folato: ambas vitaminas son necesarias para la síntesis de ADN en los precursores eritroides. Su deficiencia produce una disincronía entre la síntesis de ADN nuclear y la del citoplasma, lo que genera eritrocitos grandes con núcleo retrasado: la anemia megaloblástica. El frotis muestra macro-ovalocitos e hipersegmentación de neutrófilos; la médula es hipercelular con precursores eritroides grandes y anómalos.
Anemia de la inflamación: las citocinas inflamatorias (entre ellas el factor de necrosis tumoral) disminuyen la producción de EPO, de modo que los niveles de EPO son inapropiadamente bajos para el grado de anemia. Además, la inflamación aumenta los niveles de hepcidina, que bloquea tanto la absorción intestinal de hierro como su liberación desde los depósitos, privando a los precursores eritroides del sustrato necesario. El resultado es frecuentemente una anemia normocítica o ligeramente microcítica con hierro atrapado en los macrófagos.
Insuficiencia renal: como el riñón es la fuente primaria de EPO, la enfermedad renal se asocia casi invariablemente con anemia cuando la tasa de filtración glomerular cae por debajo de 30 mL/min/1,73 m². Algunos fármacos, especialmente los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, también pueden suprimir la producción de EPO. Las toxinas urémicas acumuladas contribuyen adicionalmente al deterioro de la eritropoyesis.
Anemia del envejecimiento: el 11% de los adultos mayores de 65 años que viven en la comunidad y hasta el 40% de los residentes en hogares de cuidado presentan anemia. Los niveles de EPO tienden a ser menores de lo esperado para el grado de anemia, aunque los mecanismos subyacentes no están completamente definidos.
Aplasia medular e invasión medular: en la aplasia medular (aplasia de médula ósea), un proceso autoinmune, tóxico o farmacológico destruye los precursores de todas las líneas celulares, generando una médula marcadamente hipocelular con pancitopenia. En la aplasia pura de células rojas, solo la línea eritroide se afecta, a menudo por procesos autoinmunes o infección por parvovirus B19. En la invasión medular (mieloptisis), infecciones granulomatosas como la histoplasmosis o la tuberculosis, metástasis tumorales o el mieloma múltiple desplazan los elementos hematopoyéticos; el frotis puede mostrar un cuadro leucoeritroblástico con células en lágrima, eritrocitos nucleados y formas leucocitarias inmaduras.
Defectos de células madre: las neoplasias primarias de la médula ósea, como la leucemia mieloide aguda o crónica, y los Síndromes mielodisplásicos producen anemia por defectos intrínsecos de las células madre, con producción ineficaz o defectuosa de eritrocitos.
Cuando el recuento de reticulocitos es elevado en ausencia de hemorragia activa, debe sospecharse hemólisis: destrucción acelerada de eritrocitos. El laboratorio muestra deshidrogenasa láctica (LDH) elevada (enzima abundante en los eritrocitos), haptoglobina baja (proteína que capta la hemoglobina libre) y aumento de la hemoglobina libre en sangre u orina.
Las causas pueden ser extrínsecas al eritrocito, como la anemia hemolítica autoinmune, en la que autoanticuerpos se unen a la membrana del eritrocito activando la destrucción por macrófagos esplénicos o complemento, o intrínsecas, como los defectos enzimáticos (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), las alteraciones de membrana (esferocitosis hereditaria) y las Hemoglobinopatías (anemia falciforme, talasemia).
El denominador común de las policitemias secundarias es el exceso de EPO, ya sea como respuesta fisiológica a la hipoxia tisular (enfermedad pulmonar, altitud elevada, intoxicación por monóxido de carbono, hemoglobinopatías de alta afinidad) o como producción autónoma por tumores (hepatocarcinoma, carcinoma de células renales, leiomioma uterino) o quistes renales.
En la policitemia vera, la causa es una mutación somática en JAK2 (Val617Phe), presente en el 90 a 95% de los casos, que produce una señalización constitutiva independiente de EPO en los progenitores eritroides. La EPO sérica es baja o indetectable. El incremento progresivo de la masa eritrocitaria aumenta la viscosidad sanguínea de forma logarítmica cuando el hematocrito supera el 55%, lo que predispone a complicaciones trombóticas venosas y arteriales.
Los pacientes que desarrollan anemia de forma gradual pueden tolerar niveles de hemoglobina sorprendentemente bajos por los mecanismos compensatorios descritos. Las manifestaciones reflejan la hipoxia tisular: fatiga, disnea de esfuerzo, palidez de mucosas y conjuntivas, taquicardia en reposo. En pacientes con Cardiopatía isquémica o Enfermedad arterial periférica, la anemia puede precipitar angina o accidentes isquémicos transitorios. Las deficiencias nutricionales asociadas pueden añadir síntomas propios: pica en la deficiencia de hierro o neuropatía en la deficiencia de vitamina B12.
El diagnóstico se inicia con el hemograma completo. Los índices eritrocitarios clásicos son:
| Índice | Fórmula | Valores normales |
|---|---|---|
| VCM (MCV) | Hcto / conteo de eritrocitos × 10 | 85-95 fL |
| CHCM (MCHC) | Hgb / Hcto × 100 | 33,8-34,2 g/dL |
| HCM (MCH) | Hgb / conteo de eritrocitos × 10 | 28,5-32,3 pg |
El VCM es el índice más útil porque orienta directamente el diagnóstico diferencial. La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE o RDW) refleja la variabilidad de tamaño (anisocitosis): un RDW alto es característico de la deficiencia de hierro, mientras que en la talasemia los eritrocitos son más homogéneos y el RDW es bajo. Esta diferencia es útil para distinguir ambas causas de microcitosis.
La morfología eritrocitaria en el frotis ofrece pistas diagnósticas de gran valor:
| Hallazgo morfológico | Fisiopatología | Enfermedades asociadas |
|---|---|---|
| Macro-ovalocitos | Exceso de hemoglobina por disincronía núcleo-citoplasma | Deficiencia de B12 o folato, mielodisplasia |
| Esferocitos | Pérdida de membrana eritrocitaria | Esferocitosis hereditaria, anemia hemolítica autoinmune |
| Hipocromía/microcitosis | Déficit de hemoglobinización | Deficiencia de hierro, talasemia, anemia sideroblástica |
| Esquistocitos | Fragmentación por fibrina o cuerpos extraños | Hemólisis microangiopática, válvulas mecánicas |
| Células falciformes | Polimerización de hemoglobina S | Anemia falciforme |
| Células diana | Exceso relativo de membrana | Enfermedad hepática, talasemia, hemoglobinopatías |
| Policromatofilia | Reticulocitos liberados precozmente | Anemia hemolítica, hemorragia activa |
| Espolones (acantocitos) | Alteración del metabolismo lipídico de membrana | Enfermedad hepática grave |
| Células eritroides nucleadas | Fallo en la depuración esplénica o estrés medular intenso | Asplenia, fibrosis medular, hemorragia masiva |
| Células en lágrima | Distorsión por arquitectura medular alterada | Mielofibrosis, deficiencia grave de hierro |
| Cuerpos de Howell-Jolly | Remanentes nucleares no depurados por el bazo | Asplenia, hiposplenia funcional |
| Equinocitos (células en erizo) | Artefacto o alteración lipídica de membrana | Uremia, enfermedad hepática |
Los reticulocitos contienen ARN mensajero durante aproximadamente 24 horas tras su liberación medular, detectable con coloraciones supravitales. Su recuento mide la actividad eritropoyética y es el primer discriminador mecanístico de la anemia.
El recuento porcentual debe corregirse por el hematocrito para obtener el recuento corregido:
Recuento reticulocitario corregido = Recuento medido × (Hematocrito del paciente / 45%)
Los contadores modernos pueden cuantificar directamente el número absoluto de reticulocitos por volumen de sangre, eliminando la necesidad de corrección. Un recuento absoluto elevado, en ausencia de hemorragia reciente, orienta hacia hemólisis; un recuento bajo o inapropiadamente normal indica hipoproducción.
Cuando el VCM es bajo y el recuento de reticulocitos no está elevado, la ferritina sérica es el primer paso. Una ferritina inferior a 30 µg/L confirma depleción de depósitos de hierro. En presencia de inflamación, la ferritina puede estar falsamente elevada; en ese contexto, una ferritina superior a 200 µg/L indica que hay depósitos presentes. La saturación de transferrina por debajo del 25% sugiere restricción de hierro para la eritropoyesis. El índice de hemoglobina del reticulocito (RET-He) es un parámetro emergente que refleja la disponibilidad de hierro en tiempo real para la eritropoyesis y puede ser útil cuando la ferritina no es concluyente por inflamación concomitante.
La médula ósea normal es aproximadamente 50% celular. La relación mieloide:eritroide normal es de 2,5:1 (rango 2:1 a 5:1). Está indicada la evaluación medular cuando hay células circulantes inmaduras (blastos), pancitopenia grave, recuento de reticulocitos muy bajo (< 0,1%), eritrocitos nucleados circulantes, sospecha de infiltración medular (células en lágrima, patrón leucoeritroblástico) o anemia grave sin causa aparente tras el estudio inicial.
El algoritmo diagnóstico de la policitemia evalúa primero la saturación arterial de oxígeno para descartar hipoxia. Si la saturación es normal (> 93%), se miden los niveles de EPO:
Datos que apoyan el diagnóstico de policitemia vera incluyen leucocitosis, basofilia absoluta aumentada y trombocitosis.
| Condición | Complicaciones principales |
|---|---|
| Anemia crónica severa | Insuficiencia cardíaca de alto gasto, miocardiopatía dilatada secundaria, edema |
| Anemia en cardiopatía isquémica | Angina de pecho, infarto de miocardio |
| Anemia de deficiencia de B12 | Neuropatía periférica, degeneración subaguda combinada medular |
| Hemólisis crónica | Colelitiasis, crisis aplásica (parvovirus B19), sobrecarga de hierro |
| Policitemia (hematocrito > 55%) | Trombosis venosa y arterial, síndrome de Budd-Chiari, trombosis de venas mesentéricas o esplénicas, isquemia digital, cor pulmonale |
| Policitemia vera | Transformación a mielofibrosis o leucemia mieloide aguda |
Deficiencia de hierro: la corrección del déficit nutricional y el tratamiento de la causa de las pérdidas son el eje. La suplementación oral con hierro es de primera línea en enfermedad leve; la vía intravenosa se reserva para intolerancia oral, malabsorción o necesidad de reposición rápida.
Deficiencia de B12 y folato: reposición de la vitamina deficiente. En deficiencia de B12 con síndromes de malabsorción o patología ileal, se requiere administración parenteral o intranasal.
Anemia de la insuficiencia renal: la eritropoyetina recombinante (EPO exógena) ha transformado el manejo de estos pacientes, reduciendo la necesidad de transfusiones en Enfermedad renal crónica en diálisis. También se utiliza como coadyuvante en anemia asociada a quimioterapia.
Policitemia vera: el tratamiento clásico incluye flebotomías periódicas para reducir el hematocrito. Para enfermedad de mayor riesgo, se emplean agentes mielosupresores; la Hidroxiurea es el citorreductor de primera línea más utilizado. Los inhibidores de JAK2 (ruxolitinib) representan una opción en enfermedad resistente o intolerante.
Agentes emergentes: los inhibidores del receptor del TGF-β (para la anemia asociada a Síndromes mielodisplásicos), los inhibidores del complemento (para la hemoglobinuria paroxística nocturna) y las terapias génicas para hemoglobinopatías hereditarias como la anemia falciforme representan avances recientes que han ampliado las opciones terapéuticas.