Resumen rápido: La anemia ferropénica es la anemia más prevalente en el mundo, con aproximadamente 1,2 mil millones de afectados, y resulta del agotamiento progresivo de las reservas de hierro hasta comprometer la eritropoyesis, con producción de eritrocitos hipocrómicos y microcíticos; su curso lento hace que con frecuencia pase inadvertida hasta estadios avanzados.
Concepto base: Desequilibrio entre la demanda de hierro y su disponibilidad que, en su forma plena, genera eritrocitos hipocrómicos y microcíticos junto con depleción de depósitos y hepcidina suprimida.
Cadena clave: Depleción de depósitos → ferritina baja → saturación de transferrina <15-20% → eritropoyesis restringida en hierro → hipocromía y microcitosis → anemia.
Puntos que suelen preguntarse:
El hierro es indispensable para la entrega de oxígeno, la replicación del ADN, el metabolismo energético y múltiples funciones enzimáticas celulares. Por su tendencia a generar especies reactivas de oxígeno cuando está libre, el organismo lo mantiene siempre unido a proteínas y regula su homeostasis con gran precisión. El protagonista de esa regulación es la hepcidina, un péptido hepático que controla el flujo de hierro hacia el plasma.
La deficiencia de hierro es el problema nutricional más extendido en el mundo y una de las principales causas de años vividos con discapacidad. Se estima que la anemia ferropénica afecta a aproximadamente 1,2 mil millones de personas, la mitad de la población anémica mundial, con prevalencia especialmente alta en niños en edad preescolar (estimada en ~25%), mujeres jóvenes (37-40%) y embarazadas (más del 40% con formas graves en países de bajos ingresos). En los Estados Unidos, la prevalencia de deficiencia de hierro en mujeres de 12 a 21 años ha sido reportada en 38,6%, y la de anemia ferropénica en 6,3%.
En su forma plena produce anemia microcítica hipocrómica, pero sus repercusiones sobre el corazón, el músculo esquelético, el cerebro y el sistema inmunitario preceden con frecuencia al descenso de la hemoglobina.
La transferrina, una glucoproteína de origen hepático presente en plasma a una concentración de 204-360 mg/dL, es el transportador central del hierro. Aunque solo lleva 3-4 mg en circulación, su recambio es muy rápido: los precursores eritroides requieren 20-25 mg diarios para producir unos 200 000 millones de eritrocitos al día, demanda que se satisface fundamentalmente mediante el reciclado macrofágico, ya que la absorción intestinal aporta apenas 1-2 mg diarios.
La transferrina diferrica (con hierro en ambos lóbulos) se une con alta afinidad al receptor de transferrina en la superficie celular. El complejo es internalizado por vesículas recubiertas de clatrina; en el endosoma, el pH ácido libera el hierro, que el transportador de metales divalentes 1 (DMT1) exporta al citosol para destinarla principalmente a la síntesis de hemo y de grupos hierro-azufre en la mitocondria. La apotransferrina y el receptor se reciclan a la superficie y se reutilizan. El exceso de hierro queda secuestrado en ferritina citosólica, una gran proteína en forma de carcasa formada por 24 subunidades que almacena hierro en su cavidad central. La ferritina también se secreta en sangre, donde su concentración sirve como marcador de los depósitos.
Los eritroblastos expresan el mayor número de receptores de transferrina del organismo (unas 300 000-400 000 por célula) y obtienen hierro exclusivamente de la transferrina. Los receptores no ocupados son liberados a la circulación como receptor soluble de transferrina (sTfR), cuya concentración estima la actividad eritropoyética total o restringida en hierro. No existe mecanismo regulado de excreción de hierro: las pérdidas fisiológicas ocurren solo por descamación celular y menstruación.
La hepcidina es un péptido de 25 aminoácidos producido principalmente por los hepatocitos. Al bloquear y degradar la ferroportina (el único exportador de hierro conocido en mamíferos), inhibe la entrega de hierro al plasma desde los enterocitos duodenales, los macrófagos recicladores y los hepatocitos almacenadores. Cuando la hepcidina es alta, la entrega de hierro al plasma disminuye; cuando es baja, aumenta.
La expresión de hepcidina sube cuando hay hierro elevado en plasma e hígado, a través de la vía de señalización BMP (proteínas morfogenéticas del hueso) / SMAD, con participación de las proteínas HFE, receptor de transferrina 2 y hemojuvelina. La inflamación también eleva la hepcidina mediante la vía IL-6/STAT3.
En deficiencia de hierro, la hepcidina cae a niveles bajos o indetectables. Dos mecanismos actúan en paralelo: la serín-proteasa transmembrana hepática TMPRSS6 antagoniza la vía BMP, y la eritroferrina (liberada por los eritroblastos estimulados por eritropoyetina) secuestra los ligandos de los receptores BMP, inhibiendo adicionalmente la transcripción de la hepcidina. La testosterona y otras moléculas también inhiben la hepcidina, ajustando el suministro de hierro a distintas demandas fisiológicas.
A nivel celular, las proteínas reguladoras del hierro (IRP) controlan la síntesis del receptor de transferrina, la ferritina y la ferroportina mediante interacción con elementos de respuesta al hierro (IRE) en sus ARNm, coordinando la captación, el almacenamiento y el eflujo intracelular según la disponibilidad de hierro.
En adultos, solo se absorben 1-2 mg de hierro diarios. La dieta occidental contiene alrededor de 15 mg de hierro elemental (aproximadamente 6-7 mg por cada 1000 calorías). El hierro hem de la carne roja es captado directamente por los enterocitos a través de un mecanismo aún no definido por completo. El hierro no hem férrico (Fe³⁺) se convierte a ferroso (Fe²⁺) por el pH ácido local y por la ferrireductasa duodenal citocromo B (DCYTB), y es importado desde el lumen por DMT1. Los fitatos y fosfatos (en vegetales y cereales) y el tanino (en té y café) reducen su absorción; el ácido ascórbico la potencia. Tras absorberse en los enterocitos duodenales, el hierro es liberado al plasma mediante ferroportina con oxidación por hephaestina. El sobrante queda en ferritina enterocítica y se pierde al descamarse la célula.
En deficiencia de hierro, niveles elevados de HIF-2α potencian la expresión de la maquinaria de absorción (DMT1, DCYTB, ferroportina) y la hepcidina baja facilita la exportación al plasma, maximizando el proceso absortivo.
| Categoría | Depósitos de hierro | Eritropoyesis | Hemoglobina |
|---|---|---|---|
| Deficiencia aislada de hierro | Depletados (ferritina baja) | Normal | Normal |
| Anemia ferropénica (deficiencia absoluta) | Depletados | Restringida en hierro | Disminuida |
| Deficiencia funcional de hierro | Adecuados o aumentados | Restringida en hierro | Variable (puede disminuir) |
La deficiencia absoluta ocurre cuando los depósitos están agotados. La deficiencia funcional se produce cuando la eritropoyesis es restringida en hierro pese a depósitos adecuados o incluso aumentados, como ocurre en la anemia de inflamación: la hepcidina elevada (inducida por IL-6 y otras citocinas) secuestra el hierro en los macrófagos, haciéndolo inaccesible para los eritroblastos, con ferritina alta y sideremia baja. Ambos tipos pueden coexistir, como ocurre en la Enfermedad inflamatoria intestinal, la Enfermedad renal crónica y el envejecimiento.
Las causas de deficiencia absoluta de hierro se agrupan en cuatro mecanismos. En la práctica clínica, con frecuencia coexisten varios en el mismo paciente, especialmente en ancianos y en personas con multimorbilidad.
| Mecanismo | Condiciones representativas |
|---|---|
| Aumento de necesidades | Crecimiento (niños, adolescentes); embarazo y lactancia; tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis |
| Ingesta insuficiente | Dieta vegana o vegetariana; desnutrición; lactancia materna prolongada |
| Absorción defectuosa | Gastrectomía, cirugía bariátrica; enfermedad celíaca; gastritis por Helicobacter pylori; gastritis atrófica/autoinmune; inhibidores de la bomba de protones; consumo excesivo de inhibidores de la absorción (té, calcio); IRIDA (mutaciones de TMPRSS6) |
| Pérdidas crónicas de sangre | Gastrointestinales: esofagitis erosiva, úlcera péptica, angiodisplasias (incluyendo síndrome de Heyde con estenosis aórtica concurrente y enfermedad de von Willebrand adquirida), pólipos grandes, divertículo de Meckel, neoplasia de colon (especialmente derecho), enfermedades inflamatorias intestinales, parasitosis (anquilostomas). Ginecológicas: menorragia, fibromas, cánceres uterinos. Urológicas/intravasculares: hemólisis intravascular (hemoglobinuria paroxística nocturna, válvulas cardíacas protésicas). Iatrogénicas: hemodiálisis, pérdidas quirúrgicas, flebotomías diagnósticas frecuentes, AINEs y antitrombóticos que facilitan el sangrado GI. Trastornos hemorrágicos: enfermedad de von Willebrand, hemofilias, telangiectasia hemorrágica hereditaria |
IRIDA (anemia ferropénica refractaria al hierro): Las mutaciones en TMPRSS6 impiden la supresión normal de la hepcidina, que permanece inapropiadamente elevada para el estado de deficiencia. La absorción oral de hierro es prácticamente nula; la respuesta al hierro intravenoso es lenta y solo parcial.
El desarrollo de la anemia ferropénica sigue una secuencia en etapas. En la primera, los depósitos se depletan en respuesta al desequilibrio entre aporte y demanda (crecimiento rápido, pérdidas crónicas, absorción insuficiente), mientras la eritropoyesis permanece normal gracias a que la transferrina todavía aporta hierro suficiente a los eritroblastos. La ferritina sérica baja es la primera señal detectable en este estadio.
A medida que los depósitos se agotan, la transferrina se satura menos. Cuando la saturación de transferrina desciende por debajo del 15-20%, el aporte de hierro a los eritroblastos es insuficiente: los precursores eritroides, que expresan el mayor número de receptores de transferrina del organismo (unas 300 000-400 000 por célula), no pueden satisfacer su elevada demanda, y la síntesis de hemo se ve comprometida. El resultado es un pool de eritrocitos progresivamente más pequeños y con menor contenido de hemoglobina: microcitosis e hipocromía, el cuadro hematológico clásico.
En paralelo, la hepcidina cae a niveles bajos o indetectables. Dos fuentes actúan de forma simultánea: la escasa disponibilidad de hierro plasmático suprime la vía BMP-SMAD hepática (con participación de TMPRSS6), y la eritropoyesis expandida por el déficit de eritrocitos libera eritroferrina desde los eritroblastos estimulados por eritropoyetina, que secuestra los ligandos BMP e inhibe adicionalmente la transcripción de la hepcidina. La hepcidina baja maximiza la absorción intestinal de hierro (vía HIF-2α, que eleva la expresión de DMT1, DCYTB y ferroportina en los enterocitos) y moviliza el hierro de los depósitos macrofágicos; si el balance negativo persiste, estas adaptaciones resultan insuficientes.
El impacto de la deficiencia de hierro no se limita a la eritropoyesis. El corazón, el músculo esquelético y el cerebro dependen del hierro para la síntesis de hemo y de grupos hierro-azufre en la mitocondria, componentes esenciales de las cadenas enzimáticas de la fosforilación oxidativa y la producción de energía. Por ello, la fatiga, la intolerancia al ejercicio y la disfunción cognitiva pueden preceder al descenso de la hemoglobina. En la Insuficiencia cardíaca crónica, la deficiencia de hierro causa síntomas incluso de forma independiente de la anemia. La función inmunitaria también se ve afectada: los linfocitos requieren hierro durante la expansión metabólica que sustenta la respuesta adaptativa frente a agentes infecciosos.
La anemia se desarrolla solo en la etapa tardía de la deficiencia de hierro, ya que el eritrón está relativamente preservado en comparación con el corazón y el músculo esquelético, que pueden perder hierro antes. Gracias a la progresión lenta y a los mecanismos compensatorios eficientes, la anemia suele pasar inadvertida hasta que la hemoglobina cae por debajo de 8 g/dL.
La deficiencia aislada de hierro no debe subestimarse: la función subóptima de miocitos, cardiomiocitos y neuronas puede producir fatiga, irritabilidad, dificultad de concentración, síndrome de piernas inquietas y capacidad de ejercicio reducida. A medida que la anemia progresa, aparecen los síntomas clásicos (palidez, disnea de esfuerzo, palpitaciones). Las manifestaciones más características de la deficiencia de hierro per se son:
La historia clínica es fundamental para identificar estos síntomas y los del trastorno subyacente que originó la deficiencia.
El diagnóstico es un proceso en dos etapas: primero confirmar la deficiencia de hierro mediante laboratorio, y luego identificar la causa. En varones y en mujeres posmenopáusicas, la búsqueda de la causa debe incluir imagen y endoscopia para descartar neoplasia u otra fuente grave de sangrado.
Ferritina sérica es el marcador de referencia de los depósitos. Un nivel <30 μg/L tiene sensibilidad del 92% y especificidad del 98% para el diagnóstico de deficiencia de hierro, y puede usarse como prueba única cuando no hay inflamación concomitante. En pacientes con comorbilidades inflamatorias, la ferritina puede estar falsamente normal o elevada (su cadena pesada actúa como reactante de fase aguda); el umbral diagnóstico más aceptado en ese contexto es <100 μg/L. En pacientes ancianos, el umbral propuesto es algo más alto (45-70 μg/L) que en adultos jóvenes. El gold standard sigue siendo la ausencia de hierro teñible en médula ósea, aunque es invasivo y raramente necesario.
Saturación de transferrina (hierro sérico / capacidad total de fijación de hierro): cuando cae por debajo del 15-20%, la eritropoyesis queda restringida en hierro. En la Insuficiencia cardíaca y la Enfermedad renal crónica, también se considera deficiencia absoluta cuando la saturación de transferrina es <20%, independientemente de la ferritina.
Hierro sérico: bajo en deficiencia de hierro, pero sus fluctuaciones diurnas impiden utilizarlo como prueba única.
VCM (volumen corpuscular medio): <80 fL en deficiencia establecida; puede ser normal en etapas tempranas. La microcitosis e hipocromía clásicas pueden estar ausentes en pacientes de edad avanzada o enmascaradas por déficit concomitante de folato o vitamina B₁₂ en trastornos de malabsorción.
ADE (amplitud de distribución eritrocitaria): frecuentemente elevada, reflejo de anisocitosis.
Receptor soluble de transferrina (sTfR): elevado en deficiencia de hierro, pues los eritroblastos liberan mayor cantidad a la circulación. El cociente sTfR/log ferritina >2 orienta hacia deficiencia de hierro verdadera incluso en presencia de inflamación.
Hepcidina sérica: baja o indetectable en deficiencia absoluta de hierro; elevada en anemia de inflamación y en IRIDA (donde la hepcidina es inapropiadamente alta para el estado de hierro bajo).
La anemia ferropénica grave puede acompañarse de trombocitosis, debida al compromiso predominante del progenitor común eritroide-plaquetario en condiciones de hierro insuficiente.
| Parámetro | Anemia ferropénica | Anemia de inflamación | Formas mixtas | Rasgo talasémico |
|---|---|---|---|---|
| Ferritina (μg/L) | Baja (≤15-30) | Normal a alta (>100) | Baja a normal (<70-100) | Normal a alta |
| Hierro sérico | Bajo | Bajo | Bajo | Normal a alto |
| Saturación de transferrina (%) | Baja (<10) | Baja (<20) | Baja (<20) | Normal a alta |
| VCM (fL) | Bajo (<80) | Bajo a normal | Bajo a normal | Bajo |
| ADE | Alto | Normal | Normal a alto | Bajo a normal |
| sTfR | Alto | Bajo a normal | Normal a alto | Normal a alto |
| sTfR/log ferritina | >2 | <1 | >2 | N/A |
| Hepcidina | Muy baja | Normal a alta | Baja | Baja a normal |
La deficiencia de hierro sostenida sin tratamiento compromete de manera progresiva múltiples órganos más allá de la médula ósea:
Tanto los pacientes con anemia ferropénica como aquellos con deficiencia aislada de hierro sintomática deben recibir reposición de hierro. En anemia leve a moderada con integridad del tracto digestivo proximal, el hierro oral es la primera línea.
Las sales de hierro (sulfato ferroso, gluconato ferroso, fumarato ferroso) aportan 65-100 mg de hierro elemental por comprimido y son la primera elección por su amplia disponibilidad y bajo costo. Estudios con isótopos estables han mostrado que la administración en días alternos maximiza la absorción fraccionada en comparación con la dosificación diaria: la dosis diaria induce un pico transitorio de hepcidina que reduce la absorción de la dosis siguiente, mientras que el esquema alterno evita este fenómeno y además mejora la tolerabilidad.
Los efectos adversos gastrointestinales (malestar abdominal, náuseas, ardor epigástrico, sabor metálico, diarrea o estreñimiento) ocurren en el 30-60% de los casos y se deben a la toxicidad del hierro no absorbido sobre la mucosa intestinal. La fracción no absorbida puede además modificar la microbiota intestinal, favoreciendo el crecimiento de enterobacterias patógenas en detrimento de lactobacilos.
La adición de 80 mL de jugo de naranja (no de dosis farmacológicas de ácido ascórbico) maximiza la fracción de hierro absorbida; el esquema óptimo es la administración de sales de hierro en días alternos junto con vitamina C natural.
La duración mínima del tratamiento es de 3 meses, para recuperar los niveles de hemoglobina y reponer los depósitos y prevenir la recurrencia temprana.
Criterios de respuesta: reticulocitosis tras 1 semana de tratamiento, o aumento de hemoglobina ≥1 g/dL a las 2 semanas. La ausencia de respuesta obliga a buscar falta de adherencia, sangrado persistente, malabsorción o IRIDA.
Las preparaciones intravenosas (sacarosa de hierro, gluconato de hierro, carboximaltosa de hierro, derisomaltosa de hierro, ferumoxitol, entre otras) están indicadas en:
Estas preparaciones comparten una estructura de nanopartícula con un núcleo de hidróxido de hierro rodeado de una cubierta de carbohidratos. Las formulaciones de última generación muestran un buen perfil de seguridad, no generan respuesta mediada por IgE y permiten administrar la dosis terapéutica completa en una o dos infusiones, sin necesidad de dosis de prueba previa. Las reacciones durante la infusión ocurren en menos del 0,1% de los casos y suelen ser leves y autolimitadas. Entre los efectos adversos descritos destacan síntomas seudogripales 2-5 días después de la infusión e hipofosfatemia (más frecuente con carboximaltosa de hierro, mediada por el aumento del factor de crecimiento de fibroblastos 23); la hipofosfatemia es transitoria y asintomática en la mayoría de los casos, aunque pacientes que reciben múltiples infusiones a dosis altas o con deficiencias de micronutrientes tienen riesgo de osteomalacia y fracturas.
En pacientes con Insuficiencia cardíaca sintomática y deficiencia de hierro, el tratamiento con carboximaltosa de hierro durante 52 semanas ha demostrado mejorar de forma sostenida la capacidad funcional (prueba de marcha de 6 minutos), los síntomas, la calidad de vida y la clase funcional NYHA, y se asocia a reducción significativa del riesgo de hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
Las transfusiones de sangre no deben utilizarse para tratar la anemia ferropénica salvo que el paciente presente inestabilidad hemodinámica o deterioro rápido.
La prevención es fundamental en entornos de bajos y medianos ingresos, donde la combinación de desnutrición e infecciones helmínticas (principalmente anquilostomas) sustenta la alta prevalencia. A nivel poblacional se emplean la fortificación de alimentos y la suplementación oral. En regiones endémicas de malaria, la suplementación con hierro debe acompañarse de estrategias concomitantes de prevención y tratamiento de la malaria: la deficiencia de hierro confiere cierta protección frente a la malaria grave, mientras que la suplementación puede favorecer la progresión parasitaria al enriquecer los reticulocitos, que se encuentran aumentados durante la recuperación eritropoyética.
En el embarazo se proponen la suplementación prenatal sistemática o el cribado periódico de hemoglobina e hierro con tratamiento a demanda. En donantes de sangre frecuentes, se aconseja prolongar el intervalo entre donaciones y monitorizar la ferritina, en especial en mujeres. En pacientes que serán sometidos a cirugía mayor, el cribado preoperatorio y el tratamiento de la deficiencia de hierro forman parte de las estrategias de gestión de la sangre del paciente; en este contexto se prefiere la vía intravenosa si la cirugía está prevista dentro de las 6 semanas desde el diagnóstico de deficiencia.