Resumen rápido. Las anemias hemolíticas (AH) constituyen un grupo heterogéneo de condiciones definidas por una supervivencia reducida del eritrocito: ya sea por defectos intrínsecos de la propia célula o por factores extrínsecos que la destruyen prematuramente. El denominador fisiopatológico común es un aumento del recambio eritrocitario que puede superar la capacidad compensadora de la médula ósea.
Concepto base. La hemólisis es la destrucción acelerada del eritrocito antes de cumplir su vida normal de aproximadamente 120 días; cuando la tasa de destrucción excede la capacidad regenerativa de la médula, se produce anemia clínica.
Cadena clave: Defecto intrínseco o factor extrínseco → daño eritrocitario → destrucción prematura (intravascular o extravascular) → aumento del recambio eritrocitario → eritropoyesis compensadora (reticulocitosis, hiperplasia eritroide) → si la compensación falla → anemia hemolítica
Puntos que suelen preguntarse:
La anemia puede resultar de tres mecanismos esenciales: producción reducida de eritrocitos, destrucción acelerada dentro del organismo o pérdida aguda por hemorragia. Lo que distingue a las anemias hemolíticas de estas otras categorías es que la destrucción ocurre en el interior del propio organismo; a diferencia de la hemorragia, los eritrocitos no se pierden al exterior sino que se destruyen en el sistema circulatorio o en los órganos del sistema fagocítico mononuclear. La médula ósea habitualmente responde con una producción aumentada, y cuando esta respuesta compensa completamente la hemólisis, el paciente puede no tener anemia aunque sí evidencia de recambio eritrocitario acelerado: es la llamada hemólisis compensada, un concepto de gran relevancia clínica porque puede pasar inadvertido hasta que una condición intercurrente desequilibre el balance.
Desde el punto de vista etiológico, las AH pueden ser hereditarias o adquiridas; el sitio de destrucción puede ser predominantemente intravascular o extravascular; y la gravedad oscila desde cuadros prácticamente asintomáticos hasta emergencias médicas que requieren transfusión inmediata.
La clasificación más útil desde el punto de vista mecanístico distingue entre defectos intracorpusculares (en el propio eritrocito) y factores extracorpusculares (agentes ajenos a la célula). Esta distinción coincide casi perfectamente con la división hereditario/adquirido, con dos excepciones notables que conviene memorizar: la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es un defecto intracorpuscular de origen somático adquirido; el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) es un defecto hereditario de reguladores del complemento que, sin embargo, actúa como factor extracorpuscular sobre eritrocitos normales. Precisamente, en ambas condiciones la hemólisis es mediada por el complemento.
| Categoría | Hereditarias | Adquiridas |
|---|---|---|
| Intracorpusculares | Hemoglobinopatías, enzimopatías, defectos de membrana-citoesqueleto | HPN (mutación somática en PIGA) |
| Extracorpusculares | SHUa (mutación germinal en reguladores del complemento) | Destrucción mecánica, agentes tóxicos, fármacos, infecciones, autoinmunes |
La hemólisis también se clasifica por su sitio predominante:
El eritrocito maduro es el resultado de un proceso de diferenciación que sacrifica núcleo, ribosomas y mitocondrias para maximizar su carga de hemoglobina (hasta 340 g/L). Esta renuncia a los organelos lo priva de capacidad de síntesis proteica y de fosforilación oxidativa: depende exclusivamente de la glucólisis anaerobia para obtener ATP, y cualquier enzima deteriorada no puede reemplazarse. A medida que el eritrocito envejece, la proteína banda 3 (la proteína más abundante de la membrana eritrocitaria, con aproximadamente 1,2 millones de moléculas por célula) sufre cambios conformacionales que generan neoantígenos reconocidos por autoanticuerpos IgG naturales de baja avidez; los eritrocitos senescentes se opsonan y son fagocitados por macrófagos esplénicos, hepáticos y medulares. Este mecanismo fisiológico de eliminación puede acelerarse de múltiples formas en las AH.
La consecuencia esencial de toda AH es el aumento del recambio eritrocitario. La médula ósea responde con eritropoyesis expandida, estimulada por la eritropoyetina de producción renal. Si el incremento en la destrucción es crónico, la hiperbilirrubinemia persistente favorece la formación de cálculos biliares; la esplenomegalia progresiva puede evolucionar a hiperesplenismo con neutropenia y trombocitopenia secundarias. En cuanto al metabolismo del hierro, la hemólisis intravascular crónica genera pérdida de hierro por la orina (hemoglobinuria), mientras que la hemólisis extravascular crónica tiende a producir sobrecarga de hierro, especialmente cuando se asocian transfusiones frecuentes. Cuando la eritropoyesis está masivamente expandida, la señalización desde los eritroblastos suprime la hepcidina y aumenta la absorción intestinal de hierro; sin quelación adecuada, la hemocromatosis secundaria puede dañar el hígado (conduciendo eventualmente a cirrosis) y el miocardio (llegando a Insuficiencia cardíaca).
Una infección por parvovirus B19, al suprimir transitoriamente la eritropoyesis, puede precipitar una caída brusca de la hemoglobina en cualquier paciente con hemólisis crónica: es la llamada crisis aplásica.
El eritrocito tiene tres componentes esenciales: la hemoglobina, el complejo membrana-citoesqueleto y la maquinaria metabólica. Las Hemoglobinopatías se tratan por separado. A continuación se describen los defectos de los otros dos componentes.
La membrana eritrocitaria combina una bicapa lipídica con proteínas integrales (entre ellas la banda 3, intercambiadora de aniones, y las glucoforinas) y una red citoesquelética formada principalmente por tetrámeros de espectrina, anclados a la membrana a través del complejo anquirina-banda 4.2 (conexiones "radiales") y el complejo de unión que incluye la banda 4.1 y la dematina (conexiones "tangenciales"). Este ensamblaje otorga al eritrocito estabilidad mecánica y deformabilidad. Una mutación en casi cualquiera de sus componentes puede comprometer la integridad de la célula: los cambios patogénicos en los complejos radiales tienden a producir esferocitosis, los cambios en los complejos tangenciales producen eliptocitosis y las mutaciones en la espectrina pueden generar cualquiera de los dos fenotipos.
Es la membranopatía más frecuente en poblaciones de ascendencia europea, con una prevalencia estimada de 1:2000 a 1:5000. Puede originarse por mutaciones en varios genes: ANK1 (anquirina, probablemente el más frecuente), SPTA1 y SPTB (espectrina α y β), SLC4A1 (banda 3, responsable de aproximadamente el 25% de los casos) o EPB42 (banda 4.2). Esta heterogeneidad genética explica la variabilidad clínica y la falta de correlación uno a uno entre gen y fenotipo. La herencia suele ser autosómica dominante, aunque existen formas recesivas graves.
La fisiopatología central radica en que los eritrocitos deficientes en proteínas estructurales son menos deformables. Al circular por los sinusoides esplénicos, tienden a perder fragmentos de membrana por vesiculación y adoptan una forma esférica progresivamente; el bazo los retiene y destruye por fagocitosis macrofágica. El resultado es una anemia con esferocitos en el frotis, concentración de hemoglobina corpuscular media elevada (CHCM >34 g/dL) y amplio índice de distribución eritrocitaria (>14%). El bazo actúa por un mecanismo dual: los esferocitos, al ser menos deformables, vesiculan aún más durante el tránsito esplénico y son destruidos por los macrófagos de la pulpa roja.
El espectro clínico es amplio: desde hemólisis compensada asintomática hasta anemia grave que se presenta en la infancia. La ictericia, la esplenomegalia y los cálculos biliares son las manifestaciones cardinales; en formas congénitas graves puede haber cambios esqueléticos por hiperactividad medular crónica, aunque nunca tan severos como en la talasemia mayor porque la eritropoyesis ineficaz es menor o está ausente.
El tratamiento causal no existe: no se ha logrado corregir el defecto estructural de la membrana. La esplenectomía, que elimina el principal sitio de destrucción, es la intervención más eficaz: se recomienda a los 4-6 años en casos graves, diferirla hasta la pubertad en casos moderados y evitarla en formas leves. Antes de la intervención es imperativa la vacunación frente a bacterias encapsuladas (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae). La colecistectomía laparoscópica se indica cuando los cálculos son sintomáticos.
Con una incidencia global de 1:2000-4000, la eliptocitosis hereditaria (EH) es al menos tan heterogénea como la esferocitosis, tanto desde el punto de vista genético (mutaciones en SPTA1, que representa el ~65% de los casos; SPTB, ~30%; o EPB41, ~5%) como clínico. Las mutaciones reducen la capacidad de los dímeros de espectrina de asociarse en tetrámeros, debilitando la red citoesquelética tangencial. La mayoría de los heterocigotos tienen hemólisis compensada y el diagnóstico puede ser incidental; algunos pacientes pueden tener cerca del 100% de eliptocitos sin manifestar anemia.
Las formas más graves, denominadas piropoiquilocitosis hereditaria (PPH), resultan de mutaciones bialélicas y cursan con hemólisis grave, poiquilocitos bizarros en el frotis y VCM muy reducido (50-60 fL); estos pacientes suelen beneficiarse de la esplenectomía.
Una variante particular es la ovalocitosis del sudeste asiático (SAO), debida a una deleción de nueve aminoácidos en el gen SLC4A1. No es una enfermedad, sino un polimorfismo con frecuencias de hasta 5-7% en ciertas poblaciones (Papúa Nueva Guinea, Indonesia, Malasia, Filipinas), presumiblemente seleccionado por resistencia a Plasmodium falciparum. Es asintomático en heterocigotos.
Cuando la morfología anormal consiste en un área central pálida de aspecto lineal en lugar del disco bicóncavo habitual, se denomina estomatocitosis. Estas condiciones raras se deben a mutaciones en proteínas canal que alteran el contenido iónico y el volumen eritrocitario.
La forma menos rara es la estomatocitosis hereditaria deshidratada (xerocitosis), causada por mutaciones en PIEZO1 (canal mecanosensible activado por presión) o KCNN4 (canal de K⁺ activado por Ca²⁺, también conocido como canal de Gardos); la fuga de K⁺ resultante deshidrata el eritrocito y eleva la CHCM (generalmente >36 g/dL). Suele ser una hemólisis compensada con macrocitosis leve e ictericia discreta. La estomatocitosis sobrehidratada (OHS), debida a mutaciones en RHAG (canal de amoniaco), produce eritrocitos con VCM >110 fL y CHCM baja (<30 g/dL). Una norma crítica: la esplenectomía está contraindicada en las estomatocitosis por el elevado riesgo de complicaciones tromboembólicas graves observadas en pacientes esplenectomizados con xerocitosis.
Cuando la integridad de la membrana es normal pero falla alguna enzima metabólica, las consecuencias dependen del papel exacto de esa enzima. La maquinaria metabólica del eritrocito tiene dos funciones principales: producir ATP (exclusivamente mediante glucólisis anaerobia, ya que carece de mitocondrias) y proteger contra el daño oxidativo (mediante NADPH y el glutatión reducido, GSH).
La G6PD es la única fuente de NADPH en el eritrocito maduro; el NADPH regenera el glutatión reducido, que neutraliza el peróxido de hidrógeno y otros oxidantes reactivos. Es la enzimopatía eritrocitaria más frecuente a escala mundial, con más de 500 millones de portadores de un alelo deficiente. Su distribución abarca el trópico y el subtrópico (África, el Mediterráneo, Oriente Medio, el sudeste asiático, Oceanía) y coincide con la distribución histórica de la malaria por Plasmodium falciparum, ya que confiere resistencia relativa a esta infección: es uno de los ejemplos mejor caracterizados de polimorfismo de equilibrio en la especie humana.
El gen de la G6PD está ligado al cromosoma X. Los varones son hemicigotos: están afectados o no. Las mujeres heterocigotas son mosaicos genéticos por la inactivación del X, con una proporción altamente variable de eritrocitos G6PD-normales y G6PD-deficientes; algunas heterocigotas pueden estar tan afectadas como los varones hemicigotos.
La clasificación vigente de la OMS distingue cuatro variantes:
| Clase OMS | Actividad G6PD | Manifestaciones clínicas |
|---|---|---|
| A | <20% del normal | Anemia hemolítica crónica no esferocítica (CNSHA) |
| B | <45% del normal | Ictericia neonatal; anemia hemolítica aguda por desencadenantes |
| C | >60% del normal | Sin manifestaciones clínicas descritas |
| U | Variable | Significado clínico incierto |
La gran mayoría de los individuos deficientes permanece asintomática, pero todos tienen mayor riesgo de ictericia neonatal (NNJ) y de episodios de anemia hemolítica aguda (AHA) ante tres tipos de desencadenantes: habas (Vicia faba), infecciones y fármacos oxidantes. Entre los fármacos de alto riesgo se incluyen primaquina, tafenoquina, dapsona y rasburicasa; los de riesgo medio-bajo incluyen cloroquina, sulfametoxazol, nitrofurantoína y ciprofloxacino.
La fisiopatología del episodio agudo es la siguiente: el estrés oxidativo generado por el desencadenante supera la capacidad antioxidante reducida, precipita la hemoglobina en forma de cuerpos de Heinz (visibles con tinción supravital de violeta de metilo) y destruye los eritrocitos, sobre todo los más viejos con menor actividad G6PD residual. El frotis muestra poiquilocitos bizarros, "células mordidas" (bite cells) y hemighosts. La hemólisis es mixta (intravascular y extravascular); el LDH se eleva marcadamente, la haptoglobina desaparece y puede haber hemoglobinuria macroscópica. La complicación más grave en adultos es la Lesión renal aguda; en niños es la NNJ grave, que puede causar kernicterus si no se trata oportunamente.
Una consideración diagnóstica importante: realizar el ensayo enzimático durante el episodio agudo puede dar un resultado falsamente normal, ya que los eritrocitos más deficientes en G6PD se han destruido preferentemente y los reticulocitos tienen mayor actividad enzimática. El diagnóstico definitivo puede requerir la repetición en estado estable o el estudio molecular.
Una minoría de pacientes (aquellos con variantes de clase A) presenta CNSHA: anemia normo-macrocítica crónica con reticulocitosis, ictericia y posible esplenomegalia, con exacerbaciones ante cualquier estímulo oxidativo. En algunos casos, la deficiencia de G6PD también afecta a los granulocitos y puede limitar su capacidad de estallido oxidativo.
El manejo es fundamentalmente preventivo: identificar portadores antes de prescribir fármacos de riesgo y educar sobre el consumo de habas. En episodios graves puede requerirse transfusión; si hay insuficiencia renal aguda, puede ser necesaria la hemodiálisis, aunque la recuperación es la regla en ausencia de enfermedad renal previa.
La deficiencia de PK es la enzimopatía de la vía glucolítica más frecuente, con una prevalencia estimada de 1:10,000 en la mayoría de las poblaciones. Es autosómica recesiva: los heterocigotos tienen aproximadamente la mitad de la actividad enzimática normal, que suele ser suficiente, por lo que permanecen asintomáticos.
Al fallar el último paso de la glucólisis, la producción de ATP disminuye y la bomba de cationes de la membrana fracasa. Paradójicamente, el bloqueo en este paso eleva los niveles de 2,3-bifosfoglicerato (2,3-BPG), un modulador mayor de la curva de disociación de la hemoglobina que desplaza dicha curva hacia la derecha; esto favorece la entrega de oxígeno a los tejidos y puede hacer que la anemia sea mejor tolerada de lo que el nivel de hemoglobina sugeriría.
La presentación clínica es variable: desde ictericia neonatal grave que requiere exanguinotransfusión, hasta anemia leve descubierta incidentalmente. La hemólisis puede diagnosticarse tardíamente, por ejemplo, al agravarse durante el primer embarazo. A diferencia de las membranopatías, los eritrocitos suelen tener morfología normal en el frotis; la demostración cuantitativa de la deficiencia enzimática es necesaria para el diagnóstico definitivo.
El manejo ha evolucionado: el ácido fólico es obligatorio; la transfusión y la quelación de hierro se administran según necesidad (incluso algunos pacientes sin transfusiones pueden desarrollar sobrecarga de hierro por supresión de hepcidina). Aproximadamente la mitad de los pacientes requiere eventualmente esplenectomía, que produce un aumento modesto pero significativo de la hemoglobina; paradójicamente, los reticulocitos también suelen aumentar, ya que antes quedaban retenidos en el bazo. Un avance terapéutico reciente es el mitapivat, un activador alostérico de la PK aprobado como primer fármaco específico para una enzimopatía eritrocitaria; en ensayo clínico demostró un aumento significativo de hemoglobina en pacientes con al menos una mutación de tipo missense en el gen PKLR. En casos graves seleccionados se ha realizado trasplante de médula ósea con éxito.
El resto de las deficiencias de enzimas glucolíticas (hexocinasa, glucosa-6-fosfato isomerasa, triosa-fosfato isomerasa, fosfoglicerato cinasa) son raras a muy raras. Al tratarse de genes de expresión ubicua, pueden asociarse a manifestaciones extraeritrocitarias del sistema nervioso central o neuromuscular. La deficiencia de triosa-fosfato isomerasa produce, en su forma grave, una discapacidad intelectual severa. La deficiencia de pirimidina 5'-nucleotidasa (P5N) probablemente ocupa el tercer lugar en frecuencia entre las enzimopatías eritrocitarias y se caracteriza por el hallazgo típico de punteado basófilo en el frotis; su curso es crónico, de severidad variable y puede beneficiarse de la esplenectomía. Para todas estas condiciones, los principios de manejo son similares a los de la deficiencia de PK: ácido fólico, transfusión según necesidad y, en casos graves, trasplante de médula ósea.
Los eritrocitos son extraordinariamente deformables, pero pueden ser destruidos por fuerzas de cizallamiento que excedan su tolerancia. La hemoglobinuria de la marcha ocurre de forma aguda y autolimitada en corredores de maratón u otras situaciones de impacto repetido (incluyendo danza ritual intensa o percusión vigorosa); la hemólisis es intravascular y la hemoglobinuria es su signo cardinal. La anemia hemolítica microangiopática asociada a válvulas cardíacas protésicas (especialmente con regurgitación paraprostética) es crónica e iatrogénica; si la hemólisis es leve y el aporte de hierro es adecuado, puede compensarse. Ambas formas producen hemólisis predominantemente intravascular con hemoglobinuria.
La malaria es la causa infecciosa más frecuente de hemólisis en áreas endémicas. La sepsis por Clostridium perfringens (que produce una toxina con actividad lecitinasa) puede causar hemólisis intravascular catastrófica, especialmente tras heridas abiertas, abortos sépticos o transfusiones contaminadas. La infección por Escherichia coli O157:H7 productora de toxina Shiga es el principal agente del SHU clásico, más frecuente en niños.
Las AIHA son un grupo heterogéneo de condiciones en que autoanticuerpos dirigidos contra antígenos eritrocitarios median la destrucción prematura de los eritrocitos. La clasificación se basa en las características térmicas del autoanticuerpo:
| Tipo | Anticuerpo | Mecanismo predominante | Características |
|---|---|---|---|
| AIHA tipo caliente (wAIHA) | IgG, óptimo a 37°C | Extravascular: eritrofagocitosis esplénica mediada por receptor Fc | Forma más frecuente; puede tener inicio agudo |
| Enfermedad por crioaglutininas (CAD) | IgM monoclonal, óptimo 4-30°C | Intravascular (MAC) + extravascular hepático (C3b-Kupffer) | Crónica e indolente; hemólisis peora con frío |
| Hemoglobinuria paroxística a frigore (PCH) | IgG bifásica (Donath-Landsteiner) | Intravascular por complemento a 37°C | Rara; predominio pediátrico; autolimitada |
| AIHA mixta | IgG + IgM | Mixto | Inicio frecuentemente grave |
Tiene una incidencia de aproximadamente 1-3:100,000 por año y una prevalencia de 17:100,000. La mortalidad, incluso con manejo adecuado, es del 5-10%. Puede ser idiopática o secundaria a enfermedades autoinmunes sistémicas (Lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide), síndromes linfoproliferativos (leucemia linfocítica crónica, linfomas), inmunodeficiencias, fármacos (cefotetán, ceftriaxona, piperacilina, fludarabina) o inhibidores de puntos de control inmunitarios (nivolumab y otros).
El mecanismo central es que la porción Fc del anticuerpo IgG unido al eritrocito es reconocida por los receptores Fc de los macrófagos esplénicos, desencadenando eritrofagocitosis; el autoanticuerpo suele tener especificidad anti-Rhesus (con frecuencia anti-e). La destrucción ocurre predominantemente en el bazo, lo que explica la esplenomegalia. La presentación puede ser dramática, con la hemoglobina cayendo a 4 g/dL en días, ictericia y esplenomegalia.
La prueba de antiglobulina directa (prueba de Coombs directa), desarrollada en 1945, es la prueba diagnóstica fundamental: cuando es positiva, es casi por sí sola diagnóstica de AIHA. Un resultado negativo no la descarta si el anticuerpo tiene alta afinidad, ya que pocas moléculas pueden ser suficientes para opsonizar los eritrocitos. Hasta el 20-40% de los casos presenta reticulocitopenia, lo que indica afectación concomitante de los precursores eritroides por el autoanticuerpo y constituye un factor de mal pronóstico. La asociación con trombocitopenia autoinmune (síndrome de Evans) señala enfermedad de alto riesgo.
El tratamiento escalonado comienza con prednisona a 1 mg/kg/día, que induce remisión en al menos la mitad de los pacientes. El rituximab (anti-CD20), a dosis bajas (100 mg/semana × 4), se usa crecientemente como parte del tratamiento de primera línea junto con prednisona, con la ventaja de reducir la tasa de recidiva, que es frecuente en la wAIHA. En casos refractarios o en recaída, la esplenectomía (no curativa, pero reduce la destrucción y puede mejorar la anemia) y los inmunosupresores convencionales (azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato) son opciones de segunda y tercera línea. El fostamatinib, inhibidor de la cinasa Syk que media la eritrofagocitosis, ha mostrado beneficio como opción de tercera línea.
Es un trastorno crónico producido por una IgM monoclonal (generalmente con especificidad anti-I, el antígeno presente en los eritrocitos de casi todas las personas) secretada por un clon de linfocitos B autorreactivos; la mutación somática en KMT2D está presente en la mayoría de los pacientes. La IgM, al unirse a los eritrocitos a bajas temperaturas (en la microcirculación de las extremidades), activa el complemento por la vía clásica: por un lado, forma el MAC y produce hemólisis intravascular; por otro, los eritrocitos opsonizados por C3b son destruidos en el hígado por las células de Kupffer. A diferencia de la wAIHA, en la CAD la prednisona es ineficaz (salvo a dosis inaceptablemente altas) y la esplenectomía no produce beneficio. El rituximab es el tratamiento de primera línea; las combinaciones con bendamustina producen remisiones más duraderas, especialmente en casos asociados a trastornos linfoproliferativos manifiestos. La inhibición del complemento con sutimlimab (anti-C1s) ha demostrado en ensayos clínicos la capacidad de interrumpir rápidamente la hemólisis extravascular, normalizar la bilirrubina e incrementar la hemoglobina.
Es una AIHA rara, predominante en niños, frecuentemente desencadenada por infecciones víricas y habitualmente autolimitada. El anticuerpo de Donath-Landsteiner es una IgG bifásica con especificidad anti-P: se une a los eritrocitos a 4°C, pero cuando la temperatura asciende a 37°C produce lisis en presencia del complemento. Esto genera hemólisis intravascular con hemoglobinuria macroscópica. El tratamiento es de soporte, incluyendo transfusión si la anemia es grave; la recuperación es la regla.
Algunos compuestos con potencial oxidativo (nitratos, cloratos, dapsona, altas dosis de ácido acetilsalicílico) pueden causar hemólisis incluso en personas sin deficiencia de G6PD. Otras sustancias actúan por mecanismos no oxidativos (arsénico, cobre, plomo). La anemia hemolítica por intoxicación con plomo se caracteriza por punteado basófilo, fenocopiando la deficiencia de P5N (que el plomo inhibe directamente). Los fármacos también pueden causar hemólisis inmunomediada: actuando como haptenos (la penicilina induce anticuerpos antipenicilina que atrapan al eritrocito como "espectador inocente") o estimulando la producción de verdaderos autoanticuerpos (como lo hacía la metildopa, que inducía anticuerpos anti-e de Rhesus que persisten incluso tras retirar el fármaco).
La HPN es una AH adquirida crónica de naturaleza única, caracterizada por la tríada de hemólisis intravascular persistente, pancitopenia y trombosis venosa. Tiene una prevalencia de 5-10 por millón y afecta a ambos sexos por igual; aunque no es congénita, puede presentarse desde la infancia hasta la séptima década, con mayor frecuencia en adultos jóvenes.
La base molecular es una mutación somática en el gen PIGA, ligado al X, que codifica una enzima necesaria en la síntesis del glicolípido GPI (glucosilfosfatidilinositol). Este lípido ancla a la membrana celular numerosas proteínas de superficie, entre ellas CD55 y CD59, que protegen al eritrocito del complemento activado. Sin CD59, el complejo de ataque a membrana (MAC) puede insertarse libremente y lisar el eritrocito (hemólisis intravascular). La médula del paciente es un mosaico de células mutantes (GPI-negativas, PNH) y células normales (GPI-positivas); la expansión clonal del clon mutante parece depender de que las células GPI-positivas son diana de linfocitos T específicos, mientras que las células PNH son "perdonadas" (selección negativa); por ello, la HPN tiene una relación estrecha con la anemia aplásica.
La trombosis es la complicación más grave e inmediatamente amenazante para la vida, con afectación frecuente de venas hepáticas (síndrome de Budd-Chiari), venas mesentéricas y venas cerebrales. El diagnóstico definitivo se establece por citometría de flujo, que demuestra una población celular deficiente en CD59 y CD55; se requiere que al menos el 5% de los eritrocitos y el 20% de los granulocitos sean CD59(-).
El tratamiento farmacológico ha cambiado radicalmente con los inhibidores del complemento:
En pacientes con HPN que han sufrido trombosis venosa o tienen factores de riesgo tromboembólicos, se indica profilaxis anticoagulante con Anticoagulantes orales o Anticoagulantes parenterales. El trasplante alogénico de médula ósea es la única opción curativa y está indicado en HPN grave, especialmente en el síndrome HPN-anemia aplásica, ya que los inhibidores del complemento no corrigen el fracaso medular subyacente.
El SHUa es un trastorno raro que afecta predominantemente a niños, caracterizado por la tríada de anemia hemolítica microangiopática (con esquistocitos en el frotis), trombocitopenia y Lesión renal aguda. Resulta de una desregulación de la vía alternativa del complemento por mutaciones heterocigotas en genes que codifican reguladores del complemento (CFH, CFI, CD46, THBD, C3, CFB, entre otros). En estado basal, estas anomalías son toleradas por la redundancia del sistema del complemento; sin embargo, cuando un factor desencadenante (habitualmente una infección) activa bruscamente el complemento, la deficiencia del regulador se vuelve crítica, generando daño endotelial y hemólisis. Antes de la era del tratamiento anticomplemento, la mortalidad en fase aguda era de hasta el 15% y hasta el 50% de los casos progresaban a enfermedad renal terminal. La introducción del eculizumab ha transformado el pronóstico; puede discontinuarse a los 3-6 meses de remisión completa, aunque los pacientes que reinciden responden nuevamente al tratamiento.
Las manifestaciones clínicas de las AH derivan directamente de la hemólisis y de la respuesta eritropoyética compensadora:
| Parámetro | Hallazgo habitual | Comentario |
|---|---|---|
| Hemoglobina | Variable: normal (hemólisis compensada) a gravemente reducida | |
| Reticulocitos | Generalmente elevados (porcentaje y valor absoluto) | El recuento absoluto es el parámetro más definitivo; puede reducirse en crisis aplásica o AIHA con afectación de precursores |
| VCM / HCM | Generalmente aumentados | Por reticulocitosis |
| Bilirrubina | Casi siempre elevada, predominantemente no conjugada | |
| LDH | Aumentada; hasta 10× en hemólisis intravascular | Marcador de daño celular |
| Haptoglobina | Reducida o ausente si hay componente intravascular | Se une a la hemoglobina libre y es eliminada por los macrófagos |
| Frotis de sangre periférica | Policromasia, macrocitos, posibles eritroblastos | Morfología específica por subtipo: esferocitos (esferocitosis hereditaria), eliptocitos (EH), esquistocitos (microangiopatía), células mordidas (G6PD) |
La distinción entre hemólisis intravascular y extravascular tiene importancia diagnóstica directa: la primera produce hemoglobinemia, hemoglobinuria (orina oscura) y hemosiderinuria, con LDH muy elevada y haptoglobina indetectable; la segunda produce principalmente hiperbilirrubinemia no conjugada y urobilinogenuria elevada, con incremento más moderado del LDH.
Una vez sospechada la AH, el diagnóstico del subtipo específico requiere pruebas adicionales: prueba de Coombs directa para AIHA, citometría de flujo para HPN, osmofragilidad y ektacitometría para trastornos de membrana, cuantificación enzimática para enzimopatías, secuenciación de nueva generación (NGS) para casos hereditarios sin diagnóstico claro. Este último enfoque molecular tiene la ventaja de ser potencialmente comprensivo, aunque puede detectar variantes de significado incierto que aún requieren confirmación por metodología convencional.
El manejo de las AH depende del subtipo, la gravedad y la causa subyacente. Se presentan los principios generales seguidos de las particularidades de cada grupo.
Medidas generales (aplicables a todos los subtipos crónicos):
Membranopatías hereditarias:
Deficiencia de G6PD:
Deficiencia de piruvato cinasa:
AIHA tipo caliente:
Enfermedad por crioaglutininas:
HPN:
SHUa:
Hemólisis compensada ≠ ausencia de enfermedad. Un paciente puede tener hemólisis activa sin anemia si la médula compensa; pero puede descompensarse ante embarazo, infección, deficiencia de folato o insuficiencia renal. La reticulocitosis es la clave diagnóstica.
Mapa intravascular vs. extravascular. Hemoglobinuria + LDH marcadamente elevado + haptoglobina indetectable = hemólisis intravascular. Hiperbilirrubinemia no conjugada + urobilinógeno elevado + LDH moderado = hemólisis extravascular. La HPN puede tener ambos componentes dependiendo del tratamiento.
Las dos excepciones de la clasificación. PNH es intracorpuscular pero adquirida (mutación somática en PIGA). SHUa es extracorpuscular pero hereditaria (mutación germinal en reguladores del complemento). En ambas, la hemólisis es mediada por el complemento.
Diagnóstico de G6PD durante el episodio agudo puede dar falso negativo. Los eritrocitos más deficientes en G6PD se destruyen primero; los reticulocitos tienen mayor actividad enzimática residual. Un resultado normal durante el episodio no descarta la deficiencia: repetir en estado estable o hacer diagnóstico molecular.
CAD vs. wAIHA: tratamientos opuestos para dos subtipos de AIHA. La prednisona y la esplenectomía son eficaces en wAIHA pero no en CAD. El rituximab es primera línea en CAD. Confundir el subtipo lleva a tratamiento ineficaz.
Esplenectomía contraindicada en xerocitosis. Aunque es el tratamiento de elección en esferocitosis hereditaria moderada-grave, está contraindicada en las estomatocitosis (canalopatías) por el riesgo elevado de tromboembolismo grave.
PNH y anemia aplásica: dos caras de la misma moneda. La HPN tiene una relación estrecha con la anemia aplásica; muchos pacientes con HPN tienen antecedente de aplasia, y algunos con HPN evolucionan hacia pancitopenia. Los inhibidores del complemento tratan la hemólisis pero no corrigen el fracaso medular.
Antes de cualquier esplenectomía: vacunación obligatoria frente a bacterias encapsuladas. La asplenia funcional o quirúrgica incrementa de forma significativa el riesgo de sepsis fulminante.
Las anemias hemolíticas se clasifican por localización del defecto (intracorpuscular vs. extracorpuscular) y por origen (hereditario vs. adquirido), con PNH (intracorpuscular adquirida) y SHUa (extracorpuscular hereditaria) como excepciones; en ambas, la hemólisis es mediada por el complemento.
El laboratorio cardinal de hemólisis incluye reticulocitosis, hiperbilirrubinemia no conjugada, LDH elevado y haptoglobina reducida; la hemoglobinuria y la hemoglobinemia indican hemólisis intravascular. La morfología del frotis orienta al subtipo específico.
La deficiencia de G6PD, con más de 500 millones de portadores a nivel mundial, produce hemólisis aguda ante desencadenantes oxidativos (habas, primaquina, infecciones) en individuos cuya capacidad de generar NADPH es insuficiente para neutralizar el estrés oxidativo; el diagnóstico durante el episodio puede ser falsamente normal.
La AIHA tipo caliente, diagnosticada por prueba de Coombs directa positiva, se trata con prednisona y rituximab en primera línea; la enfermedad por crioaglutininas no responde a corticoides y se trata con rituximab, con inhibidores del complemento como opción emergente.
La HPN resulta de una mutación somática en PIGA que priva a los eritrocitos de CD55 y CD59, haciéndolos hipersusceptibles al complemento; el eculizumab y los inhibidores más proximales del complemento (pegcetacoplan, iptacopan) han transformado su manejo.
La hemólisis crónica conlleva riesgo de colelitiasis, hiperesplenismo, sobrecarga o déficit de hierro (según el compartimiento predominante de hemólisis) y crisis aplásica precipitada por parvovirus B19.
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