Resumen rápido: La trombosis es la oclusión patológica de un vaso sanguíneo por un trombo formado en el momento o el lugar equivocados; constituye la base fisiopatológica del infarto de miocardio, el ictus isquémico y el tromboembolismo venoso, y representa una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo.
Concepto base: La trombosis resulta de una alteración del equilibrio hemostático normal en la que los mismos mecanismos que protegen contra la hemorragia generan oclusión vascular patológica, mediada de forma predominante por plaquetas en el territorio arterial y por la cascada de coagulación en el venoso.
Mecanismo central:
Puntos que suelen preguntarse:
La trombosis puede entenderse, en palabras de MacFarlane, como la hemostasia en el lugar o el momento equivocados. Los mismos procesos que protegen al organismo de la hemorragia incontrolada, la adhesión y activación plaquetaria y la generación de fibrina, pueden convertirse en mecanismos de oclusión vascular cuando se activan de forma inapropiada. Tres componentes fundamentales participan en toda trombosis: la pared vascular, las proteínas de la coagulación y la fibrinólisis, y las plaquetas. Su contribución relativa varía según el territorio vascular afectado y el contexto clínico.
La magnitud del problema es considerable. En Estados Unidos, las enfermedades cardiovasculares causan aproximadamente 1 de cada 4 muertes; solo la cardiopatía coronaria y el ictus isquémico representaron más de 540,000 fallecimientos en 2020. Por su parte, el tromboembolismo venoso origina entre 300,000 y 600,000 casos nuevos al año en ese país, con una mortalidad anual de 60,000 a 80,000 personas.
Aunque el resultado final es común a ambas, la oclusión vascular y la isquemia tisular, la trombosis arterial y la venosa difieren en sus mecanismos desencadenantes, en el papel relativo de plaquetas y coagulación, y en sus principales factores de riesgo. Comprender estas diferencias tiene implicaciones directas para la prevención y el tratamiento.
En condiciones fisiológicas, el sistema hemostático mantiene la fluidez sanguínea gracias a un equilibrio preciso entre factores procoagulantes y anticoagulantes. Ante una lesión vascular, la respuesta hemostática normal sigue una secuencia coordinada:
La patología surge cuando estos mecanismos se activan de manera excesiva, en el momento inadecuado o sin lesión vascular genuina.
| Tipo | Componente predominante | Localización habitual | Expresión clínica típica |
|---|---|---|---|
| Trombosis arterial | Plaquetas y pared vascular | Arterias coronarias, cerebrales, periféricas | Infarto de miocardio, ictus isquémico, isquemia aguda de extremidades |
| Trombosis venosa profunda (TVP) | Coagulación y éstasis | Venas profundas de extremidades inferiores | Dolor, edema y eritema del miembro afectado |
| Embolia pulmonar | Coagulación (embolización desde TVP) | Circulación pulmonar | Disnea aguda, hipoxemia, inestabilidad hemodinámica |
| Trombosis venosa en sitios inusuales | Hipercoagulabilidad y condiciones locales | Venas esplácnicas, senos venosos cerebrales | Síndrome de Budd-Chiari, hipertensión portal, déficit neurológico focal |
Conjuntamente, la TVP y la embolia pulmonar conforman la enfermedad tromboembólica venosa (ETV). Hasta el 10% de los eventos venosos puede ocurrir en localizaciones distintas a las extremidades inferiores y el pulmón.
Los principales factores de riesgo son los clásicos del riesgo cardiovascular: hipertensión arterial, hipercolesterolemia (en especial elevación de LDL), tabaquismo, diabetes mellitus y edad avanzada. El embarazo, la terapia de reemplazo hormonal, las enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide, el síndrome antifosfolípido, y determinados agentes quimioterápicos también se reconocen como factores predisponentes.
Desde el punto de vista genético, se han identificado polimorfismos en receptores plaquetarios (integrina β3, integrina α2, receptor PAR1 de Trombina, GPIb) y en enzimas redox (glutatión peroxidasa, óxido nítrico sintasa endotelial, paraoxonasa) que se asocian a mayor susceptibilidad, aunque estas asociaciones no han sido confirmadas de forma consistente en grandes estudios.
| Categoría | Factores específicos |
|---|---|
| Hereditarios (trombofilia) | Factor V Leiden, mutación G20210A de protrombina, deficiencia de Antitrombina, deficiencia de Proteína C, deficiencia de proteína S, hiperhomocisteinemia (MTHFR 677C→T), polimorfismo 4G/5G del gen PAI-1 |
| Adquiridos (contexto clínico) | Cirugía mayor (ortopédica, abdominal, neurológica), trauma, neoplasias malignas, síndrome antifosfolípido |
| Adquiridos (condiciones fisiológicas y conductuales) | Embarazo y puerperio, anticonceptivos orales o terapia hormonal sustitutiva, obesidad, inmovilización prolongada, viajes aéreos de larga duración (>4 h), infección sistémica (incluida COVID-19) |
| Mixtos (metabólico/sistémico) | Síndrome metabólico, trastornos mieloproliferativos, policitemia vera |
Se estima que entre el 5 y el 8% de la población de Estados Unidos porta algún factor de riesgo genético conocido para trombosis venosa. Con frecuencia coexisten múltiples factores en un mismo paciente. Los pacientes con cáncer presentan aproximadamente cuatro veces más riesgo de tromboembolismo venoso que la población general, y la incidencia es especialmente elevada en el cáncer de páncreas, hígado y pulmón no microcítico (más de 70 por 1,000 personas-año). La incidencia del primer episodio de TVP en la población general es de aproximadamente 5 por 10,000 personas-año, con un aumento marcado con la edad: de 2 a 3 por 10,000 personas-año entre los 30 y 49 años, a 20 por 10,000 entre los 70 y 79 años.
En el árbol arterial, donde el flujo es rápido y la pared vascular está sujeta a estrés hemodinámico y lesiones ateroscleróticas, la trombosis se inicia a partir de una alteración de la integridad endotelial. La secuencia se desarrolla en tres etapas bien definidas.
Adhesión plaquetaria. La disrupción del endotelio expone el subendotelio: colágeno, Factor von Willebrand, fibronectina y otras proteínas adhesivas. El complejo receptor GPIb-IX-V de la superficie plaquetaria se une al Factor von Willebrand expuesto, anclando la plaqueta al sitio de lesión incluso bajo condiciones de alto flujo. Este primer contacto también desencadena señales intracelulares que inician la activación plaquetaria.
Activación plaquetaria. Una vez adheridas, las plaquetas cambian de morfología y liberan el contenido de sus gránulos. Los gránulos densos liberan adenosín difosfato (ADP) y serotonina, que actúan como señales de reclutamiento para plaquetas adicionales. Los gránulos alfa liberan factores de coagulación solubles, moléculas de adhesión, factores de crecimiento y moduladores inflamatorios. Al mismo tiempo, se sintetiza y libera Tromboxano A2, potente activador plaquetario y vasoconstrictor. La Trombina generada localmente actúa sobre los receptores activados por proteasas PAR1 y PAR4 de la superficie plaquetaria, amplificando la respuesta.
El ADP ejerce su efecto a través de receptores purinérgicos específicos: la activación conjunta de P2Y1 y P2Y12 es esencial para la agregación plaquetaria inducida por ADP. El receptor P2Y12 es la diana farmacológica de las tienopiridinas clopidogrel y prasugrel.
Agregación plaquetaria. La activación plaquetaria transforma la integrina Glucoproteína IIb/IIIa de una conformación de baja afinidad a una de alta afinidad para el fibrinógeno. Este actúa como puente intermolecular entre plaquetas adyacentes, formando el agregado. El proceso comienza siendo reversible, pero la señalización bidireccional del receptor GPIIb/IIIa (señalización dentro-fuera y fuera-dentro) lo convierte progresivamente en irreversible, consolidando el trombo.
Sobre el trombo plaquetario en formación, la activación del Factor tisular (expuesto en la lesión o presente en micropartículas circulantes) desencadena la generación de Trombina, que convierte el fibrinógeno en Fibrina y activa el factor XIII, el cual entrecruza covalentemente las hebras de fibrina. El resultado es un trombo rico en plaquetas, característico de la trombosis arterial, que puede producir oclusión aguda y el consiguiente síndrome coronario agudo o ictus.
En el sistema venoso, donde el flujo es lento y las presiones son bajas, los tres vértices de la tríada de Virchow, hipercoagulabilidad, alteración del flujo (éstasis) y disfunción de la pared vascular, pueden actuar de forma independiente o combinada para desencadenar la formación del trombo.
Inicio en el bolsillo valvular. El sitio más frecuente de inicio del trombo venoso parece ser el seno del bolsillo valvular, una zona con tendencia a volverse hipóxica. La hipoxia, o estímulos inflamatorios, activan las células endoteliales, que expresan receptores de adhesión en su superficie. Esto facilita el reclutamiento de leucocitos circulantes y microvesículas procoagulantes. La posterior activación de los leucocitos induce la expresión de Factor tisular, que actúa como detonante de la coagulación incluso sobre una pared venosa estructuralmente intacta.
Cascada de la coagulación. El Factor tisular forma un complejo con el factor VIIa que activa el factor X. El factor Xa, con su cofactor Va, convierte protrombina en Trombina. Esta, a su vez, transforma el fibrinógeno soluble en Fibrina insoluble, activa el factor XIII para estabilizar el coágulo y también puede activar el factor XI, ampliando la fase de propagación. Esta fase de propagación mediada por el factor XI tiene un papel central en el crecimiento del trombo venoso, pero un papel menor en la hemostasia fisiológica, lo que lo convierte en una diana terapéutica de interés.
El papel de las plaquetas en la trombosis venosa. Si bien el trombo venoso es fundamentalmente rico en fibrina, las plaquetas participan activamente en etapas clave. Median la adhesión inicial al endotelio venoso activado, reclutan leucocitos a través de la P-selectina expresada en su superficie (proceso denominado inmunotrombosis), y contribuyen directamente a la coagulación mediante la secreción de factores procoagulantes. Las plaquetas también participan en la resolución posterior del trombo a través de mecanismos fibrinolíticos.
Hipercoagulabilidad hereditaria. Diversas mutaciones desplazan el equilibrio hacia la coagulación. La más estudiada es el Factor V Leiden, una mutación puntual que genera una variante del factor V resistente a la degradación por la Proteína C activada, prolongando la señal procoagulante. La homocigosidad para esta mutación aumenta de forma significativa el riesgo de trombosis venosa. La mutación G20210A de protrombina eleva los niveles circulantes de protrombina y confiere también mayor riesgo. Las deficiencias de Antitrombina, Proteína C y proteína S reducen la capacidad de limitar la coagulación; las formas homocigotas de deficiencia de proteína C o S pueden causar púrpura fulminante neonatal, mientras que las formas heterocigotas se asocian con riesgo moderado de trombosis. La deficiencia heterocigota de Antitrombina incrementa de forma significativa el riesgo venoso.
Fibrinólisis alterada. La resolución del trombo depende de la fibrinólisis, en la que el tPA convierte el Plasminógeno en Plasmina, la enzima que degrada la Fibrina. Niveles elevados del inhibidor del activador del Plasminógeno tipo 1 (PAI-1) reducen la actividad fibrinolítica y se asocian con mayor riesgo de trombosis arterial. El polimorfismo de inserción/deleción 4G/5G en el gen del PAI-1 es la variante genética más documentada relacionada con hipofibrinólisis. El síndrome metabólico, que combina obesidad central, alteraciones del metabolismo glucémico, dislipidemia e hipertensión arterial, se acompaña de elevación de PAI-1, configurando un estado a la vez procoagulante e hipofibrinolítico.
Tanto en la trombosis arterial como en la venosa, la inflamación no es únicamente una consecuencia, sino también un desencadenante. Neutrófilos, monocitos y macrófagos contribuyen a funciones trombóticas superpuestas: producción de citocinas, expresión de Factor tisular, liberación de micropartículas procoagulantes y regulación de la fibrinólisis.
En la trombosis arterial, las plaquetas activadas expresan P-selectina en su superficie, promoviendo la formación de agregados plaqueta-leucocito en la sangre circulante. La P-selectina también induce la expresión de Factor tisular en monocitos, amplificando la formación de Fibrina. El ligando CD40 (CD40L), una proteína transmembrana de la familia del TNF, representa otro nexo entre trombosis e inflamación: tras la activación plaquetaria, se transloca rápidamente a la superficie de la plaqueta y contribuye tanto a la trombosis como a la aterosclerosis.
Bacterias y virus pueden activar directamente las plaquetas a través de receptores tipo Toll (TLR2, TLR3, TLR4, TLR7, TLR8), lo que explica en parte el mayor riesgo trombótico observado durante infecciones agudas. En la trombosis venosa, la inflamación activa el endotelio de una vena estructuralmente intacta, recluta leucocitos e induce la expresión de Factor tisular, iniciando la coagulación. Marcadores inflamatorios circulantes como la proteína C reactiva, la IL-6, la IL-8 y el TNF-alfa se han asociado con mayor riesgo de tromboembolismo venoso.
La trombosis arterial es fundamentalmente un proceso dependiente de plaquetas y de la integridad de la pared vascular; la trombosis venosa es predominantemente un proceso mediado por la cascada de coagulación, favorecido por el éstasis o la hipercoagulabilidad. Sin embargo, ambas comparten factores de riesgo clínicos relevantes: edad avanzada, obesidad, tabaquismo, diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipidemia y síndrome metabólico. La tríada de Virchow, concebida originalmente para la trombosis venosa, se aplica también a la trombosis arterial.
Desde el punto de vista genético, los factores trombofílicos hereditarios como el Factor V Leiden o la mutación G20210A de protrombina son factores de riesgo bien establecidos para trombosis venosa, pero su contribución a la trombosis arterial (incluyendo los síndromes coronarios agudos) es considerablemente menos clara. La disfunción endotelial emerge como denominador común que puede conectar fisiopatológicamente ambos tipos de trombosis, y los estímulos inflamatorios y oxidativos pueden desencadenar ambos.
Las manifestaciones de la trombosis dependen del territorio vascular afectado.
La trombosis arterial se expresa, según su localización, como síndrome coronario agudo (obstrucción de arterias coronarias con isquemia o necrosis miocárdica), ictus isquémico o accidente isquémico transitorio (territorio cerebrovascular), o isquemia aguda de extremidades (arterias periféricas). El diagnóstico integra la presentación clínica, los marcadores de daño tisular (troponinas en el caso coronario) y las técnicas de imagen vascular.
La trombosis venosa profunda (TVP) se presenta habitualmente con dolor, edema y eritema de la extremidad afectada. La embolia pulmonar (EP), consecuencia de la embolización del trombo venoso hacia la circulación pulmonar, se manifiesta con disnea de inicio agudo, dolor de características pleuríticas, taquicardia e hipoxemia, y puede culminar en inestabilidad hemodinámica. De los nuevos casos de tromboembolismo venoso, hasta el 30% fallece en los primeros 30 días, y una quinta parte sufre muerte súbita atribuible a embolia pulmonar. El estudio ARIC reportó una mortalidad a 28 días del 9% en la trombosis venosa profunda, y una mortalidad del 15% en la embolia pulmonar; en el contexto de cáncer activo, la EP alcanza una mortalidad del 25%.
La trombosis arterial recurrente o no tratada conduce a infarto de miocardio, disfunción ventricular, arritmias, ictus con déficit neurológico permanente e isquemia crítica de extremidades.
En la trombosis venosa, las principales complicaciones son:
El manejo de la trombosis arterial y venosa persigue interrumpir la propagación del trombo, restaurar la perfusión y prevenir la recurrencia.
El abordaje farmacológico se centra en los antiagregantes plaquetarios, dado el papel central de las plaquetas en su patogenia:
El tratamiento anticoagulante es el pilar del manejo de la trombosis venosa, al actuar sobre la cascada de coagulación que predomina en su patogenia. La anticoagulación es eficaz para prevenir la propagación del trombo; sin embargo, los tratamientos disponibles no están diseñados para inhibir la inflamación asociada, lo que puede contribuir al síndrome postrombótico. La profilaxis antitrombótica, farmacológica y mecánica, está indicada en pacientes hospitalizados con factores de riesgo, especialmente tras cirugía mayor ortopédica, abdominal o neurológica.