Resumen rápido: Las hiperbilirrubinemias comprenden un espectro de trastornos en los que la acumulación de bilirrubina produce ictericia clínica. La clave diagnóstica es identificar la fracción predominante (no conjugada versus conjugada), lo que orienta de inmediato hacia el mecanismo subyacente y permite distinguir entre condiciones benignas hereditarias, hemolíticas y enfermedades hepatobiliares con potencial gravedad.
Concepto base: Elevación de bilirrubina sérica por alteración en cualquier paso de su metabolismo: producción excesiva, déficit de captación, déficit de conjugación o déficit de excreción canalicular.
Cadena clave: Hemo → bilirrubina no conjugada (unida a albúmina) → captación hepática (OATP) → unión a glutatión-S-transferasas → conjugación (UGT1A1) → excreción canalicular (MRP2) → bilis → urobilinógeno (flora intestinal) → eliminación fecal/renal
Puntos que suelen preguntarse:
La bilirrubina es el producto final de la degradación del hemo y, en condiciones normales, es eliminada con eficiencia por el hígado. Cuando alguna etapa de este proceso se perturba, la bilirrubina se acumula en plasma y tejidos, dando lugar a la ictericia característica. Identificar en cuál de los pasos del metabolismo reside el problema no solo tiene valor académico: permite orientar de forma sistemática el diagnóstico diferencial entre trastornos hereditarios benignos, hemólisis, hepatopatía parenquimatosa y colestasis. Los síndromes hereditarios de hiperbilirubinemia, aunque muchos son clínicamente inocuos, han sido fundamentales para descifrar las proteínas y vías esenciales del transporte hepático de aniones orgánicos.
Aproximadamente el 70 al 90% de la bilirrubina circulante se origina en la degradación de la hemoglobina de eritrocitos senescentes. Al liberarse de las células del sistema reticuloendotelial, la bilirrubina no conjugada es insoluble en agua y circula en plasma unida firmemente a la albúmina. Su transferencia desde la sangre hacia la bilis comprende cuatro pasos secuenciales e interrelacionados:
Captación hepatocelular. La bilirrubina es extraída del plasma por los hepatocitos mediante un proceso con cinética de transportador mediado. Aunque se han propuesto varios candidatos moleculares, la identidad del transportador específico no ha sido establecida con certeza.
Unión intracelular. Dentro del hepatocito, la bilirrubina se mantiene en solución unida a las glutatión-S-transferasas (antes denominadas ligandinas), que actúan como ligandos de almacenamiento transitorio que impiden su retrodifusión al plasma.
Conjugación. La enzima UGT1A1 (bilirrubina-UDP-glucuronosiltransferasa) transfiere uno o dos residuos de ácido glucurónico a la bilirrubina, generando monoglucurónido y diglucurónido de bilirrubina. Esta reacción rompe los puentes de hidrógeno internos que limitan la solubilidad acuosa de la molécula, convirtiéndola en un compuesto altamente hidrosoluble. La conjugación es un requisito indispensable para la excreción canalicular.
Excreción biliar. Los glucurónidos de bilirrubina se transportan activamente a través de la membrana canalicular hacia la bilis, proceso mediado principalmente por MRP2 (ABCC2), una proteína canalicular dependiente de ATP. Adicionalmente, una fracción de los glucurónidos es secretada hacia la circulación portal por MRP3 (ABCC3) y recaptada posteriormente en el hepatocito por los transportadores sinusoidales OATP1B1 (SLCO1B1) y OATP1B3 (SLCO1B3), completando un ciclo hepático de los conjugados.
Una vez en el intestino, los glucurónidos de bilirrubina no se reabsorben directamente por la mucosa intestinal. La flora bacteriana del colon los convierte en urobilinógeno, compuesto incoloro y soluble en agua que experimenta circulación enterohepática. El urobilinógeno no recapturado por el hígado alcanza la circulación sistémica y parte es eliminada por el riñón.
Dos consecuencias clínicas importantes se derivan de esta fisiología: la bilirrubina no conjugada no aparece en orina porque su unión estrecha a la albúmina impide la filtración glomerular y no existe mecanismo tubular de secreción; en contraste, los glucurónidos de bilirrubina se filtran libremente en el glomérulo y pueden detectarse en orina cuando están elevados en plasma. En la insuficiencia renal concomitante, la bilirrubinuria disminuye y el riñón no puede actuar como válvula de escape, con lo que la ictericia conjugada puede intensificarse.
La ictericia clínica se hace visible cuando la bilirrubina sérica supera aproximadamente 2,5 a 3 mg/dL. La clasificación por fracción predominante orienta el diagnóstico diferencial:
| Tipo | Fracción predominante | Mecanismo general |
|---|---|---|
| No conjugada (indirecta) | Bilirrubina indirecta (fracción directa ≤15-20% del total) | Aumento de producción o déficit de captación/conjugación |
| Conjugada (directa) | Bilirrubina directa | Déficit de excreción canalicular o transporte sinusoidal |
| Mixta | Ambas fracciones elevadas | Hepatopatía adquirida con disfunción combinada |
La diferenciación de fracciones resulta útil principalmente para distinguir los trastornos hepatobiliares adquiridos (habitualmente con patrón mixto o predominantemente conjugado) de los hereditarios y hemolíticos (predominantemente no conjugados). En la hepatitis aguda o la litiasis de la vía biliar común, generalmente se elevan ambas fracciones, y la proporción relativa no permite diferenciar la causa intrahepática de la obstrucción extrahepática.
Hemólisis. La destrucción acelerada de eritrocitos incrementa el recambio de bilirrubina y genera hiperbilirubinemia predominantemente no conjugada. Con función hepática normal, esta elevación suele ser modesta: la médula ósea solo puede sostener de forma sostenida un aumento de aproximadamente ocho veces en la producción eritroide frente a una carga hemolítica. Por esta razón, la hemólisis aislada difícilmente eleva la bilirrubina total de forma persistente por encima de aproximadamente 68 µmol/L (4 mg/dL). Valores superiores obligan a sospechar disfunción hepática concomitante. En la hemólisis pura sin enfermedad sistémica asociada, la fracción de reacción directa es ≤15% de la bilirrubina total. La hemólisis prolongada puede favorecer la precipitación de sales de bilirrubina en la vesícula biliar o la vía biliar, formando cálculos de pigmento que pueden originar colecistitis aguda o crónica, obstrucción biliar u otras complicaciones propias de la litiasis. Las Anemias hemolíticas incluyen trastornos de membrana eritrocitaria, enzimopatías y hemólisis inmunomediada, entre otros mecanismos.
Eritropoyesis ineficaz. En diversas condiciones, una proporción anormalmente alta de bilirrubina proviene de precursores eritroides destruidos dentro de la médula antes de liberar eritrocitos maduros. Esto ocurre en la talasemia mayor, las anemias megaloblásticas por deficiencia de folato o vitamina B₁₂, la porfiria eritropoyética congénita, la intoxicación por plomo y diversas anemias diseritropoyéticas congénitas o adquiridas. En estas condiciones, la fracción de producción derivada de eritropoyesis ineficaz puede llegar hasta el 70% del total, generando grados moderados de hiperbilirubinemia no conjugada. Las Hemoglobinopatías representan un grupo relevante dentro de este espectro.
Degradación de colecciones extravasculares. La degradación de hemoglobina en hematomas extensos o infartos tisulares masivos puede producir hiperbilirubinemia no conjugada de carácter transitorio.
Déficit de captación. Se propone que un defecto parcial en la captación hepática de bilirrubina contribuye a la hiperbilirubinemia del síndrome de Gilbert, aunque la base molecular exacta de este componente aún no se ha dilucidado completamente. Algunos fármacos, entre ellos el ácido flavaspídico, la novobiocina y la rifampicina, así como ciertos agentes de contraste colecistográficos, pueden inhibir la captación de bilirrubina de forma reversible, con resolución al suspender el medicamento.
Ictericia fisiológica neonatal. Al nacer, el hígado del neonato debe asumir la eliminación de bilirrubina que hasta ese momento realizaba la placenta. Sin embargo, la actividad de UGT1A1 es baja en los primeros días de vida, y la flora intestinal capaz de convertir bilirrubina en urobilinógeno aún no está establecida, lo que favorece la circulación enterohepática de bilirrubina no conjugada. La consecuencia es que la mayoría de los neonatos desarrolla hiperbilirubinemia no conjugada leve entre los días 2 y 5 de vida, con niveles que habitualmente no superan 85 a 170 µmol/L (5 a 10 mg/dL) y que se normalizan en las primeras dos semanas, a medida que maduran los mecanismos de eliminación. La prematuridad, asociada a mayor inmadurez hepática y a hemólisis más pronunciada, puede generar elevaciones más significativas. Una concentración en ascenso rápido, o que supere 340 µmol/L (20 mg/dL), pone al neonato en riesgo de encefalopatía por bilirrubina (kernicterus), ya que la bilirrubina no conjugada libre puede atravesar una barrera hematoencefálica aún inmadura y precipitar en ganglios basales y otras áreas encefálicas, con consecuencias que van desde déficits neurológicos hasta la muerte.
Defectos adquiridos de conjugación. En la cirrosis avanzada o en la hepatitis grave, la capacidad de conjugación puede disminuir de forma modesta, aunque suele estar mejor conservada que la excreción canalicular. Varios fármacos, como el pregnanediol, la novobiocina, el cloranfenicol, la gentamicina y el atazanavir, pueden inhibir la actividad de UGT1A1 y producir hiperbilirubinemia no conjugada reversible. La ictericia por leche materna se atribuye a la inhibición de UGT1A1 por ácidos grasos presentes en la leche, así como al incremento de la circulación enterohepática; su patogenia difiere de la hiperbilirubinemia familiar neonatal transitoria (síndrome de Lucey-Driscoll), en la que se ha propuesto la presencia de un inhibidor de UGT1A1 en el suero materno.
Tres trastornos familiares reflejan grados distintos de insuficiencia de UGT1A1 y se distinguen por su gravedad clínica, respuesta a inductores enzimáticos y patrón de excreción biliar. Sus características diferenciales se resumen en la siguiente tabla:
| Característica | Síndrome de Gilbert | Crigler-Najjar tipo I | Crigler-Najjar tipo II |
|---|---|---|---|
| Bilirrubina total | Típicamente ≤70 µmol/L (≤4 mg/dL) en ausencia de ayuno o hemólisis | 310-755 µmol/L (18-45 mg/dL); usualmente >345 µmol/L (>20 mg/dL) | 100-430 µmol/L (6-25 mg/dL); usualmente ≤345 µmol/L (≤20 mg/dL) |
| Actividad de UGT1A1 | Reducida: típicamente 10-33% de lo normal | Ausente (trazas en algunos pacientes) | Marcadamente reducida: 0-10% de lo normal |
| Respuesta al fenobarbital | Normaliza la bilirrubina | Sin respuesta | Reduce >25% (no normaliza) |
| Kernicterus | No | Habitual | Raro |
| Color de la bilis | Normal oscuro | Pálida o incolora | Pigmentada |
| Fracción de glucurónidos en bilis | Principalmente diconjugados; monoconjugados aumentados (media: 23%) | >90% sin conjugar; glucurónidos virtualmente ausentes | Fracción mayor como monoconjugados (media: 57%) |
| Histología hepática | Normal (lipofuscina en algunos) | Normal | Normal |
| Herencia | Recesiva (mutación de promotor) | Recesiva | Predominantemente recesiva |
| Prevalencia y pronóstico | ~8% de la población; benigno | 0,6-1,0 por millón; grave sin trasplante | Poco frecuente; riesgo bajo de kernicterus con tratamiento |
Síndrome de Gilbert. Es el más frecuente, con prevalencia reportada de hasta el 8% en la población general y predominio masculino. La bilirrubina fluctúa en el tiempo, con valores que pueden ser transitoriamente normales en al menos el 25% de los pacientes durante el seguimiento prolongado. Los niveles se incrementan con el ayuno, el estrés, el alcohol, las enfermedades intercurrentes y la restricción calórica, mientras que los inductores enzimáticos los reducen. La base molecular en poblaciones occidentales es la homocigosidad para la inserción de un dinucleótido TA adicional en la región promotora del exón A1 del gen UGT1 (variante A[TA]₇TAA en lugar de A[TA]₆TAA), que reduce la transcripción. Esta variante está presente en el 30% de la población occidental, de modo que aproximadamente el 9% son homocigotos; sin embargo, no todos expresan el fenotipo, lo que sugiere que factores adicionales como hemólisis leve o un defecto de captación modulan la penetrancia. En poblaciones asiáticas se han identificado mutaciones missense distintas en el gen UGT1 como causa del síndrome. El síndrome de Gilbert no requiere tratamiento, pero tiene una implicación clínica relevante: los pacientes presentan mayor toxicidad al irinotecan (CPT-11), cuyo metabolito activo SN-38 es glucuronidado específicamente por UGT1A1; se han registrado casos de diarrea intratable y mielodepresión grave. Los inhibidores de proteasa del VIH indinavir y atazanavir pueden inhibir UGT1A1 y exacerbar la hiperbilirubinemia en pacientes con síndrome de Gilbert preexistente.
Síndrome de Crigler-Najjar tipo I. Representa la forma más grave. La hiperbilirubinemia no conjugada es marcada desde el período neonatal —el rango figura en la tabla comparativa de esta sección—, persiste de por vida y no muestra respuesta a inductores enzimáticos como el fenobarbital, lo que refleja la ausencia de actividad enzimática residual inducible. La bilis es pálida o incolora y los glucurónidos de bilirrubina están virtualmente ausentes. La herencia es autosómica recesiva, con prevalencia estimada de 0,6 a 1,0 por millón; muchos pacientes provienen de comunidades con consanguinidad frecuente. Sin tratamiento, la mayoría fallecía por encefalopatía por bilirrubina en la infancia. La fototerapia intensiva (que convierte la bilirrubina en fotoisómeros hidrosolubles excretados directamente en bilis) puede prolongar la supervivencia, pero su eficacia disminuye con la edad. El trasplante hepático es la mejor alternativa terapéutica disponible en la actualidad, al restituir la actividad de UGT1A1 y prevenir el daño neurológico.
Síndrome de Crigler-Najjar tipo II. Comparte la ausencia de alteraciones en otras pruebas hepáticas convencionales y la histología normal, pero se distingue del tipo I en varios aspectos: la bilirrubina promedio es menor, la bilis contiene glucurónidos (con un aumento llamativo en la proporción de monoglucurónidos) y la administración de fenobarbital u otros inductores enzimáticos reduce la bilirrubina en más del 25%, aunque sin normalizarla. El riesgo de kernicterus es bajo pero existe, especialmente en adolescentes y adultos durante enfermedades intercurrentes, ayuno u otras circunstancias que eleven transitoriamente la bilirrubina o reduzcan la albúmina sérica. Por este motivo, el tratamiento con fenobarbital (a menudo en dosis nocturna única) se recomienda ampliamente para mantener concentraciones de bilirrubina en rangos clínicamente seguros.
Este trastorno benigno resulta de mutaciones en el gen ABCC2, que codifica MRP2, el transportador canalicular ATP-dependiente responsable de la excreción de glucurónidos de bilirrubina y otros compuestos aniónicos orgánicos. Sin MRP2 funcional, los conjugados de bilirrubina no pueden excretarse eficientemente hacia la bilis y se acumulan en plasma, generando una hiperbilirubinemia conjugada leve: la bilirrubina total se sitúa típicamente entre 34 y 85 µmol/L (2 y 5 mg/dL), aunque puede oscilar con enfermedades intercurrentes, uso de anticonceptivos orales y embarazo. La función hepática general se conserva; aminotransferasas, fosfatasa alcalina y ácidos biliares séricos son normales.
Un hallazgo cardinal es la acumulación de un pigmento oscuro de grano grueso en los lisosomas de los hepatocitos centrilobulares, que puede dar al hígado una apariencia macroscópicamente negra; este pigmento se atribuye a metabolitos de epinefrina que no se excretan con normalidad. El perfil de coproporfirinas urinarias es prácticamente diagnóstico: el contenido total es normal, pero el isómero I representa ≥80% del total (en condiciones normales, aproximadamente el 25% corresponde al isómero I). La herencia es autosómica recesiva.
Clínicamente similar al síndrome de Dubin-Johnson pero con base molecular y hallazgos fenotípicos distintos. El defecto subyacente es la deficiencia simultánea de los transportadores sinusoidales OATP1B1 (SLCO1B1) y OATP1B3 (SLCO1B3), que normalmente recapturan en el hepatocito los glucurónidos de bilirrubina secretados hacia la circulación portal por MRP3. Al perderse esta recaptación, los conjugados permanecen en circulación y se filtran en el glomérulo, generando bilirubinuria. A diferencia del síndrome de Dubin-Johnson, el hígado no muestra pigmentación anormal y la vesícula biliar se visualiza en la colecistografía oral. La excreción total de coproporfirinas urinarias está sustancialmente aumentada, y aunque el isómero I está elevado, habitualmente representa menos del 70% del total. El síndrome de Rotor es benigno y de herencia autosómica recesiva.
Un aspecto clínicamente relevante es que estos mismos transportadores median la captación hepática de numerosos fármacos, entre ellos las Estatinas, los sartanes y el metotrexato. Su deficiencia en el síndrome de Rotor puede reducir el aclaramiento hepático de estos agentes y aumentar el riesgo de toxicidad; este factor debe considerarse al prescribirlos en pacientes con este síndrome.
| Característica | Dubin-Johnson | Rotor |
|---|---|---|
| Proteína afectada | MRP2 (ABCC2) | OATP1B1 + OATP1B3 (SLCO1B1 + SLCO1B3) |
| Pigmento hepático | Sí (gránulos oscuros en lisosomas) | No |
| Coproporfirinas urinarias totales | Normales | Aumentadas |
| Fracción de isómero I | ≥80% | Elevada pero usualmente <70% |
| Visualización vesicular en colecistografía oral | Ausente (no visualiza) | Presente |
| Ácidos biliares séricos | Normales | Normales |
| Pronóstico | Benigno | Benigno |
Se caracteriza por episodios recurrentes de prurito e ictericia de inicio relativamente abrupto, que pueden durar desde varias semanas hasta meses, seguidos de resolución clínica y bioquímica completa. Los episodios pueden comenzar en la infancia o la adultez, con intervalos que varían de meses a años. Entre los brotes, la exploración física y las pruebas de laboratorio (bilirrubina, aminotransferasas, ácidos biliares, fosfatasa alcalina) son normales. La GGT sérica es normal o solo levemente elevada. El trastorno no progresa a cirrosis ni a enfermedad hepática terminal, aunque los episodios pueden ser prolongados y debilitantes. No existe tratamiento específico para prevenir o acortar los brotes; el manejo durante las crisis es sintomático. Dos subtipos están reconocidos: el tipo 1, por mutaciones en FIC1 (ATP8B1), y el tipo 2, por mutaciones en la proteína transportadora de sales biliares BSEP (ABCB11).
Este nombre agrupa tres síndromes fenotípicamente relacionados que se presentan en la infancia temprana y progresan a enfermedad hepática terminal durante la niñez:
PFIC tipo 1 (enfermedad de Byler): causada por mutaciones en FIC1 (ATP8B1), la misma proteína involucrada en BRIC tipo 1. Aunque los mecanismos precisos por los que la disfunción de FIC1 genera colestasis no están completamente dilucidados, el trastorno progresa a desnutrición, retraso del crecimiento y enfermedad hepática terminal en la niñez. La GGT sérica es normal o solo levemente elevada.
PFIC tipo 2: causada por mutaciones en BSEP (ABCB11), el principal exportador canalicular de ácidos biliares. Algunos pacientes con mutaciones en BSEP presentan el fenotipo episódico de BRIC tipo 2 en lugar del progresivo; la razón de esta diferencia de expresión no se ha aclarado. GGT sérica normal o levemente elevada.
PFIC tipo 3: causada por mutaciones en MDR3 (ABCB4), proteína esencial para la excreción normal de fosfolípidos a través del canalículo biliar. Esta forma es la única de las tres con GGT sérica marcadamente elevada, rasgo que la distingue y orienta el diagnóstico diferencial dentro del grupo.
Además de los tres tipos clásicos, mutaciones en el receptor farnesoide X (FXR, gen NR1H4), un receptor nuclear activado por ácidos biliares, producen un fenotipo idéntico al de PFIC2 con ausencia de expresión de BSEP. Mutaciones en la proteína de unión estrecha TJP2 y en la proteína USP53 (que interactúa con TJP2) también se han asociado a colestasis grave con GGT normal, probablemente por disrupción de las uniones estrechas del canalículo biliar.
La ictericia, coloración amarilla de piel, escleras y mucosas, es la manifestación cardinal de la hiperbilirubinemia. La fracción predominante añade datos clínicos orientadores:
La evaluación inicial incluye bilirrubina total y directa, aminotransferasas, fosfatasa alcalina, GGT, hemograma con reticulocitos y, cuando se sospecha hemólisis, prueba de Coombs y frotis de sangre periférica. El patrón bioquímico orienta el diagnóstico:
| Hallazgo | Orientación diagnóstica |
|---|---|
| Bilirrubina no conjugada elevada; resto normal; sin anemia | Síndrome de Gilbert o Crigler-Najjar |
| Bilirrubina no conjugada elevada + anemia + reticulocitosis | Hemólisis o eritropoyesis ineficaz |
| Bilirrubina conjugada elevada; resto normal | Síndrome de Dubin-Johnson o Rotor |
| Ambas fracciones elevadas + aminotransferasas altas | Hepatopatía parenquimatosa (hepatitis, cirrosis) |
| GGT y fosfatasa alcalina muy elevadas + bilirrubina conjugada | Colestasis (PFIC3, obstrucción biliar) |
El síndrome de Gilbert se confirma habitualmente por criterios clínicos (hiperbilirubinemia no conjugada leve y fluctuante en adulto joven sin anemia ni hepatopatía, con pruebas hepáticas por lo demás normales) sin necesidad de biopsia hepática. El estudio genético (variante promotora de UGT1A1) puede emplearse en casos seleccionados. El diagnóstico del síndrome de Dubin-Johnson y el de Rotor puede orientarse por el perfil de coproporfirinas urinarias y la colecistografía oral.
La complicación más grave de la hiperbilirubinemia no conjugada intensa es la encefalopatía por bilirrubina (kernicterus). La bilirrubina no conjugada libre (no unida a albúmina) es lipofílica y puede atravesar la barrera hematoencefálica, precipitando en ganglios basales y otras regiones del encéfalo. Esto ocurre con mayor riesgo cuando los niveles superan 340 µmol/L (20 mg/dL) en neonatos, o cuando la barrera hematoencefálica está comprometida por prematuridad, sepsis o hipoxia. Las manifestaciones abarcan desde alteraciones neurológicas sutiles (denominadas disfunción neurológica inducida por bilirrubina, o BIND, en sus siglas en inglés) hasta parálisis cerebral, sordera neurosensorial, postura opistotónica y muerte. En el CN-I sin tratamiento, el daño cerebral progresivo ocurría incluso en ausencia del cuadro clásico florido, lo que actualmente se reconoce como BIND de evolución subclínica.
La hemólisis crónica no controlada puede conducir a la formación de cálculos biliares de pigmento, con las complicaciones propias de la litiasis (colecistitis aguda o crónica, obstrucción biliar). En pacientes con insuficiencia renal concomitante, la hiperbilirubinemia conjugada puede intensificarse al reducirse la excreción urinaria de glucurónidos.
La mayoría de los síndromes hereditarios benignos (Gilbert, Dubin-Johnson, Rotor) no requieren intervención terapéutica. La educación sobre la naturaleza benigna del trastorno, los factores desencadenantes de las fluctuaciones (ayuno, enfermedades intercurrentes, alcohol) y las interacciones medicamentosas relevantes (especialmente el irinotecan en el síndrome de Gilbert) es suficiente y necesaria.
En el período neonatal, la fototerapia es el pilar del tratamiento de la hiperbilirubinemia no conjugada significativa. La luz de longitud de onda apropiada convierte la bilirrubina en fotoisómeros hidrosolubles que se excretan directamente en bilis sin necesidad de conjugación. Es eficaz en la ictericia fisiológica y en el CN-II como medida transitoria; en el CN-I, la fototerapia intensiva (típicamente muchas horas diarias) ha prolongado la supervivencia, pero su eficacia disminuye con la maduración de la piel con el tiempo. La exsanguinotransfusión está indicada en neonatos con hiperbilirubinemia grave que no responde a fototerapia intensiva o cuando los niveles alcanzan umbrales de riesgo de encefalopatía.
El trasplante hepático es el único tratamiento definitivo para el CN-I: restituye la actividad de UGT1A1 y debe realizarse antes de que se establezca daño neurológico irreversible. También se ha empleado en pacientes con BRIC y síntomas intratables y en las formas progresivas de PFIC.
El fenobarbital actúa como inductor enzimático y reduce la bilirrubina sérica en el síndrome de Gilbert y en el CN-II. En este último, una dosis nocturna única puede ser suficiente para mantener concentraciones de bilirrubina en rangos seguros, reduciendo el riesgo de kernicterus episódico.
En las colestasis crónicas asociadas a PFIC o BRIC, el ácido ursodesoxicólico se utiliza con fines sintomáticos. El manejo de la colestasis crónica grave incluye también soporte nutricional con vitaminas liposolubles (A, D, E, K), cuya absorción intestinal depende de la presencia de sales biliares en el lumen. En el síndrome de Rotor, debe ejercerse precaución con fármacos cuyo aclaramiento hepático depende de OATP1B1 y OATP1B3, como las Estatinas, los sartanes y el metotrexato, ya que su toxicidad puede aumentar al estar reducida su captación hepática.