Resumen rápido: La hepatitis crónica engloba un grupo heterogéneo de enfermedades hepáticas de causa diversa en que la necrosis e inflamación del parénquima persisten al menos 6 meses; sin tratamiento, las formas más graves evolucionan hacia fibrosis avanzada, cirrosis y carcinoma hepatocelular.
Concepto base: Inflamación y necrosis hepática continua de al menos 6 meses de duración, clasificada por su causa, su grado de actividad necroinflaamatoria y su estadio de fibrosis.
Cadena clave por tipo:
Puntos que suelen preguntarse:
La hepatitis crónica no es una entidad única sino un espectro de enfermedades hepáticas de etiología diversa que comparten la persistencia de inflamación y necrosis durante más de 6 meses. Las formas más leves son no progresivas o progresan con lentitud; las más graves se asocian a cicatrización y reorganización arquitectónica que, en estadios avanzados, conduce a cirrosis. Las categorías reconocidas incluyen la hepatitis viral crónica (por los virus B, B más D y C), la hepatitis autoinmune, la inducida por fármacos o tóxicos, la asociada a enfermedad hepática grasa y la criptogénica. La creciente prevalencia de las enfermedades hepáticas esteatóticas hace frecuente la coexistencia de dos tipos de hepatitis en el mismo paciente: viral y esteatótica, o alcohólica y no alcohólica. Además, trastornos hereditarios o metabólicos como la enfermedad de Wilson y el déficit de α₁-antitripsina pueden cursar con un perfil clínico y analítico indistinguible de hepatitis crónica. Los virus de la hepatitis A y E producen enfermedad autolimitada y, en general, no ocasionan hepatitis crónica.
La clasificación actual de la hepatitis crónica descansa en tres pilares complementarios: la causa, el grado de actividad histológica y el estadio de fibrosis. Ninguno de los tres por sí solo es suficiente para caracterizar y distinguir las diferentes categorías.
| Tipo | Marcadores diagnósticos principales |
|---|---|
| Hepatitis B crónica | HBsAg, IgG anti-HBc, HBeAg, HBV DNA |
| Hepatitis C crónica | Anti-VHC, HCV RNA |
| Hepatitis D crónica | Anti-HDV, HDV RNA, HBsAg, IgG anti-HBc |
| Hepatitis autoinmune | ANA (patrón homogéneo), anticuerpos antifibra muscular lisa, anti-SLA, anti-LKM1; hiperglobulinemia |
| Criptogénica | Exclusión de todas las causas anteriores |
El grado refleja la actividad necroinflaamatoria en la biopsia hepática. Los dos sistemas de puntuación de mayor uso son el índice de actividad histológica (HAI), con una escala de 0 a 18 puntos empleado en EE. UU., y el METAVIR, con categorías A0 a A3, de uso predominante en Europa. Ambos evalúan:
Según la presencia y la intensidad de estas lesiones, la hepatitis crónica se gradúa como leve, moderada o grave.
El estadio refleja el grado de progresión de la enfermedad y se basa en la extensión de la fibrosis hepática. Cuando los septos fibrosos rodean nódulos parenquimatosos y alteran la arquitectura lobulillar normal, la lesión histológica se denomina cirrosis.
| HAI (estadio) | Descripción | METAVIR |
|---|---|---|
| 0 | Sin fibrosis | F0 |
| 1–2 | Fibrosis portal (parcial o generalizada) | F1 |
| 3 | Fibrosis en puente, escasa | F2 |
| 4 | Fibrosis en puente, frecuente | F3 |
| 5 | Cirrosis incompleta | F4 |
| 6 | Cirrosis establecida | F4 |
Además de la biopsia hepática, se han desarrollado métodos no invasivos para estimar el estadio de fibrosis: biomarcadores séricos; el índice FIB-4, calculado a partir de la edad, los niveles de AST y ALT y el recuento de plaquetas; el índice ELF, basado en ácido hialurónico, péptido N-terminal del procolágeno III e inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1; y técnicas de imagen que miden la elasticidad hepática. Estas aproximaciones no invasivas han desplazado en gran medida a la biopsia en la práctica cotidiana.
La probabilidad de que una infección por VHB se cronifique varía de forma inversa con la edad de adquisición. La infección perinatal se asocia a un episodio agudo clínicamente silente pero a una probabilidad de cronificación del 90%, en tanto que la adquirida en la adultez en personas inmunocompetentes cursa habitualmente con hepatitis aguda manifiesta pero conlleva un riesgo de cronificación de apenas ~1%. La mayoría de los casos de hepatitis B crónica en adultos se descubren en personas que nunca tuvieron un episodio agudo reconocible.
En adultos con hepatitis B crónica HBeAg-positiva se reconocen dos fases de replicación:
La transición de la fase HBeAg-positiva a la HBeAg-negativa señala una desaceleración de la progresión de la enfermedad. Una revisión sistemática de 2020 sobre 26 estudios con 7550 personas estimó una tasa de pérdida espontánea del HBeAg de 6,46 por 100 personas-año, con mayor frecuencia en sujetos de mayor edad y en poblaciones europeas, y menor frecuencia en el genotipo C.
En pacientes con infección adquirida al nacimiento o en la primera infancia (patrón predominante en países asiáticos) existe, durante las primeras décadas, una disociación entre niveles muy elevados de HBV DNA y escasa lesión hepática: periodo denominado por algunos como infección crónica HBeAg-positiva o "tolerancia inmune". Sin embargo, a partir de la mediana edad, la lesión hepática aumenta al declinar la tolerancia relativa del huésped, y estos pacientes acumulan un riesgo elevado de cirrosis y carcinoma hepatocelular, especialmente a partir de los 40 años. La coinfección con VIH y la coexistencia de esteatohepatitis aceleran la progresión de la hepatitis B.
La hepatitis B crónica HBeAg-negativa representa en su mayoría mutaciones precore o core-promoter que impiden la traducción o reducen la transcripción del HBeAg. El HBV DNA suele ser varios órdenes de magnitud más bajo que en la forma HBeAg-positiva (generalmente no más de 10⁵–10⁶ UI/mL), pero puede haber progresión hacia cirrosis y carcinoma hepatocelular, con episodios de reactivación expresados en elevaciones fluctuantes de aminotransferasas. A diferencia de los pacientes HBeAg-reactivos, en los HBeAg-negativos la probabilidad de obtener una respuesta sostenida que permita interrumpir el tratamiento antiviral es considerablemente menor.
El nivel de replicación del VHB (HBV DNA) es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de cirrosis y carcinoma hepatocelular, tanto en la forma HBeAg-positiva como en la negativa.
El espectro clínico va desde la infección asintomática hasta la enfermedad debilitante o la insuficiencia hepática terminal. El inicio suele ser insidioso; la fatiga es el síntoma más frecuente. En casos graves o avanzados puede presentarse ictericia persistente o intermitente. Las exacerbaciones espontáneas, a menudo asociadas a reactivación virológica, pueden precipitar progresión hepática acelerada; cuando se superponen sobre una cirrosis establecida, pueden desencadenar descompensación hepática. En estadios terminales aparecen las complicaciones de la cirrosis: ascitis, edema, hemorragia por varices gastroesofágicas, encefalopatía hepática, coagulopatía e hiperesplenismo.
Las complicaciones extrahepáticas se deben al depósito tisular de complejos inmunes antígeno-anticuerpo del VHB e incluyen artralgias y artritis (frecuentes), vasculitis leucocitoclástica cutánea, glomerulonefritis por complejos inmunes y vasculitis sistémica (poliarteritis nodosa).
En el laboratorio, las aminotransferasas presentan elevaciones moderadas con fluctuaciones entre 100 y 1000 U/L; el ALT suele superar al AST, aunque una vez establecida la cirrosis esta relación se invierte. La fosfatasa alcalina es normal o ligeramente elevada. En casos graves se observan hiperbilirrubinemia moderada (3–10 mg/dL), hipoalbuminemia y prolongación del tiempo de protrombina. A diferencia de la hepatitis autoinmune, la hiperglobulinemia y los autoanticuerpos están marcadamente ausentes en la hepatitis B crónica.
El objetivo terapéutico es suprimir la replicación viral para prevenir la progresión hacia cirrosis, la descompensación hepática, el carcinoma hepatocelular y la muerte. La supresión del HBV DNA a largo plazo se ha asociado a reducción del riesgo de descompensación, mejoría histológica (incluida la regresión de la cirrosis) y recuperación de la función inmune específica frente al VHB. Se dispone de ocho fármacos aprobados: interferón α (IFN-α), IFN pegilado (PEG-IFN) y los agentes orales lamivudina, adefovir dipivoxil, entecavir, telbivudina, tenofovir disoproxil fumarato (TDF) y tenofovir alafenamida (TAF).
Los fármacos de primera línea recomendados actualmente son PEG-IFN, entecavir, TDF y TAF; los agentes orales se utilizan con mayor frecuencia que el PEG-IFN inyectable.
| Fármaco | Vía y dosis | Estado actual | Resistencia viral |
|---|---|---|---|
| PEG-IFN | SC semanal (180 µg/sem) | Primera línea | Sin resistencia |
| Entecavir | Oral, 0,5 mg/d | Primera línea | ≤1,2% a 6 años (naïve) |
| TDF | Oral, 300 mg/d | Primera línea | 0% hasta 8 años |
| TAF | Oral, 25 mg/d | Primera línea | 0% |
| Lamivudina | Oral, 100 mg/d | Ya no preferida | 15–30% al año; 70% a 5 años |
| Adefovir | Oral, 10 mg/d | Ya no preferida | 0% al año; 29% a 5 años |
| Telbivudina | Oral, 600 mg/d | Ya no preferida; retirada | Hasta 22% a los 2 años |
Entecavir es un análogo de guanosina ciclopentílico inhibidor de la polimerasa del VHB de alta potencia. En ensayos clínicos superó a la lamivudina en supresión del HBV DNA (media de 6,9 vs. 5,5 log₁₀ copias/mL), en porcentaje con HBV DNA indetectable (67 vs. 36%) y en mejoría histológica. Su alta barrera a la resistencia lo convierte en fármaco de elección.
Tenofovir disoproxil fumarato (TDF) es un análogo nucleotídico acíclico más potente que el adefovir, activo frente al VHB salvaje y al resistente a lamivudina. Suprime el HBV DNA en una media de 6,2 log₁₀ copias/mL en pacientes HBeAg-positivos y de 4,6 log₁₀ en HBeAg-negativos; no se ha documentado resistencia hasta los 8 años de seguimiento. Puede ocasionar lesión tubular proximal renal y pérdida leve de densidad mineral ósea, por lo que se recomienda monitoreo renal periódico (creatinina sérica, fosfato, glucosa y proteinuria al menos anual).
Tenofovir alafenamida (TAF) es un profármaco de segunda generación que se activa preferencialmente en los hepatocitos, reduciendo la exposición sistémica en un 90% respecto al TDF. A una dosis de 25 mg/d (equivalente en potencia antiviral a 300 mg/d de TDF) mantiene la misma alta barrera a la resistencia con menor riesgo de nefrotoxicidad tubular y menor reducción de densidad ósea. Se prefiere sobre TDF en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 mL/min, densidad ósea reducida y factores de riesgo de lesión renal (entre ellos cirrosis descompensada, hipertensión o diabetes mal controladas, proteinuria, glomerulonefritis activa, medicamentos nefrotóxicos concomitantes o trasplante de órgano sólido).
Indicaciones de tratamiento (según guías AASLD): en HBeAg-positivos con HBV DNA >2 × 10⁴ UI/mL y ALT >2 veces el límite superior de la normalidad (LSN), se recomienda tratar; en HBeAg-negativos, cuando ALT >2 × LSN y HBV DNA >2 × 10³ UI/mL. En cirrosis compensada con HBV DNA detectable, el tratamiento está recomendado independientemente del estado del HBeAg y del ALT. En cirrosis descompensada, el tratamiento también está indicado, pero el PEG-IFN está contraindicado.
En pacientes HBeAg-positivos sin cirrosis, el tratamiento puede interrumpirse tras la seroconversión a anti-HBe, con un período de consolidación recomendado de 12 meses. En HBeAg-negativos, la pauta habitual es el tratamiento indefinido, salvo que se alcance la pérdida del HBsAg, evento excepcionalmente infrecuente. Los pacientes con cirrosis deben tratarse de forma indefinida.
La hepatitis D crónica se observa principalmente en portadores crónicos del VHB superinfectados por el virus HDV. A diferencia de la coinfección simultánea VHB-VHD (que no aumenta la tasa de cronificación del VHB), la superinfección de un portador crónico de VHB resulta casi invariablemente en infección HDV a largo plazo con empeoramiento de la enfermedad hepática. La hepatitis crónica grave y progresiva, con o sin cirrosis, es la regla; la hepatitis leve es la excepción.
Los análogos de nucleósidos y nucleótidos para el VHB carecen de eficacia directa frente al HDV: el RNA viral del HDV depende de la ARN polimerasa celular del huésped, que no es diana de estos agentes. El tratamiento con interferón tipo I es la única terapia aprobada históricamente. El PEG-IFN ha demostrado mayor eficacia que el IFN estándar, aunque de valor limitado: en los seguimientos a largo plazo, solo un 12% de los respondedores iniciales mantiene supresión duradera del HDV RNA.
El inhibidor de entrada bulevirtide, un lipopéptido que bloquea el receptor NTCP en la membrana celular e impide la entrada tanto del VHB como del VHD en los hepatocitos, ha sido autorizado condicionalmente por la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de la coinfección VHB/VHD. En el ensayo de fase 3 en curso, el tratamiento con bulevirtide normalizó el ALT en el 51–56% de los pacientes y logró una reducción de ≥2 log₁₀ en el HDV RNA o valores indetectables en el 45–48% tras 48 semanas. En pacientes con enfermedad hepática terminal secundaria a hepatitis D, el trasplante hepático ha mostrado resultados superiores a los observados en la hepatitis B aislada.
Tras una infección aguda por VHC (ver Hepatitis viral aguda), la evolución hacia cronicidad ocurre en el 50–70% de los casos; incluso en quienes normalizan las aminotransferasas, la probabilidad global de infección crónica alcanza el 85%. La progresión a cirrosis ocurre en aproximadamente el 20–25% de los pacientes seguidos durante 20 años, aunque la variabilidad entre cohortes es amplia (desde el 2% en 17 años en grupos de bajo riesgo hasta el 30% en menos de 11 años en otros contextos). La duración de la infección es el factor pronóstico más importante en cuanto a progresión.
Aproximadamente un tercio de los pacientes con hepatitis C crónica tiene actividad normal o casi normal de aminotransferasas; aunque muchos de estos tienen hepatitis crónica en la biopsia, el grado de lesión y el estadio de fibrosis suelen ser leves. Sin embargo, aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con aminotransferasas persistentemente normales acaba desarrollando elevaciones bioquímicas, con progresión histológica ulterior; esto justifica el monitoreo continuo y el tratamiento antiviral incluso en ausencia de elevación enzimática.
En pacientes con cirrosis compensada asociada a hepatitis C, la supervivencia a 10 años es del ~80%; la mortalidad ocurre a una tasa de 2–6% por año, la descompensación a 4–5% por año y el carcinoma hepatocelular a 1–4% por año. Los factores asociados a progresión más rápida incluyen mayor edad, mayor duración de la infección, estadio histológico avanzado, coinfección con VIH, hepatopatía concurrente (alcoholismo, hepatitis B, hemocromatosis, esteatohepatitis) y obesidad.
La fatiga es el síntoma más frecuente; la ictericia es rara. Las complicaciones extrahepáticas mediadas por complejos inmunes son menos frecuentes que en la hepatitis B, con la notable excepción de la crioglobulinemia mixta esencial, asociada a vasculitis cutánea, glomerulonefritis membranoproliferativa y trastornos linfoproliferativos, como el linfoma de células B y la gammapatía monoclonal no explicada. Otras manifestaciones extrahepáticas incluyen síndrome de Sjögren, liquen plano, porfiria cutánea tarda, diabetes mellitus tipo 2 y Síndrome metabólico (con resistencia a la insulina y esteatohepatitis). Se ha descrito también una asociación entre la infección por VHC y enfermedad cardiovascular, trastornos reumatológicos e inmunológicos, y neoplasias extrahepáticas.
Los niveles de aminotransferasas tienden a fluctuar más que en la hepatitis B y a ser más bajos, especialmente en la enfermedad de larga evolución. Un hallazgo que puede confundir el diagnóstico es la presencia de autoanticuerpos, incluidos anti-LKM1 (idénticos a los del tipo II de hepatitis autoinmune, dirigidos contra el citocromo P450 IID6), en algunos pacientes con hepatitis C crónica serológicamente confirmada.
La terapia para la hepatitis C crónica ha experimentado una transformación desde 2013 con la introducción de los AAD. Actualmente se dispone de cinco regímenes orales, todos de alta eficacia (>95% de respuesta virológica sostenida, RVS₁₂), bien tolerados, con alta barrera a la resistencia, duración de 8–12 semanas y eficacia pangenotípica. La RVS₁₂ (HCV RNA indetectable 12 semanas después de completar el tratamiento) se considera equivalente a la curación.
Los AAD se distribuyen en tres clases:
| Régimen | Indicación primaria | Duración | Notas clave |
|---|---|---|---|
| Sofosbuvir–velpatasvir | Todos los genotipos, naïve o con cirrosis compensada | 12 semanas | Pangenotípico; algoritmo simplificado AASLD/EASL |
| Glecaprevir–pibrentasvir | Todos los genotipos, naïve sin cirrosis | 8 semanas | Pangenotípico; algoritmo simplificado AASLD/EASL; preferido en insuficiencia renal grave |
| Sofosbuvir–ledipasvir | Genotipos 1, 4, 5, 6 | 8–12 semanas | Aprobado también en IR avanzada (desde noviembre 2019) |
| Elbasvir–grazoprevir | Genotipos 1 y 4 | 12 semanas | Requiere prueba previa de variantes NS5A en genotipo 1a |
| Sofosbuvir–velpatasvir–voxilaprevir | Retratamiento tras fracaso a AAD con NS5A; genotipo 3 naïve con cirrosis y RAS Y93H | 12 semanas | Triple combinación pangenotípica; contraindicado en cirrosis descompensada |
Algoritmo simplificado: la AASLD permite tratar con sofosbuvir–velpatasvir (12 semanas) o glecaprevir–pibrentasvir (8 semanas) a los pacientes que no tengan ninguna de las siguientes características: tratamiento previo con AAD, cirrosis (excepto clase A compensada para sofosbuvir–velpatasvir), HBsAg positivo, embarazo, carcinoma hepatocelular o antecedente de trasplante hepático.
Contraindicaciones: todos los regímenes que contienen inhibidores de la proteasa (elbasvir–grazoprevir, glecaprevir–pibrentasvir, sofosbuvir–velpatasvir–voxilaprevir) están contraindicados en cirrosis descompensada. Los regímenes con sofosbuvir están contraindicados junto a amiodarona (riesgo de bradicardia grave, especialmente en combinación con betabloqueadores).
La RVS se acompaña de mejoría de la supervivencia, reducción del riesgo de insuficiencia hepática y muerte por causa hepática, regresión de la fibrosis e incluso de la cirrosis, y reducción de la necesidad de trasplante hepático y del riesgo de carcinoma hepatocelular. Sin embargo, este riesgo persiste a un nivel reducido en pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis establecida antes del tratamiento, motivo por el que se mantiene la vigilancia semestral con imagen para detección de carcinoma hepatocelular incluso tras obtener una RVS.
En pacientes con cirrosis descompensada, los regímenes sin inhibidores de la proteasa (sofosbuvir más un inhibidor NS5A, con ribavirin si el paciente lo tolera) son efectivos y se recomienda derivar al paciente a un centro de trasplante hepático.
La hepatitis autoinmune (HAI) es un trastorno hepático crónico caracterizado por necrosis e inflamación hepatocelular continua, habitualmente con fibrosis, que puede progresar a cirrosis e insuficiencia hepática. Presenta claro predominio femenino (~75% de los casos) y distribución bimodal de edad: un primer pico en mujeres jóvenes (menores de 30 años) y un segundo en la edad media-avanzada (con frecuencia a partir de los 60). En su forma más severa puede presentarse como hepatitis fulminante con multicolapso lobulillar y alta mortalidad.
La lesión hepática parece resultar de un ataque inmunológico mediado por linfocitos T citotóxicos (CD4⁺) contra los hepatocitos, en un contexto de pérdida de tolerancia frente a antígenos hepáticos propios. La predisposición es probablemente hereditaria, influida por haplotipos HLA específicos (HLA-B1, B8, DR3, DR4 y las extensiones alélicas DRB1*0301 y DRB1*0401), pero la especificidad hepática de la lesión parece desencadenarse por factores ambientales: agentes químicos, ciertos fármacos (como la minociclina) o infecciones virales, incluidas las hepatitis A, B o C. Más recientemente se han descrito casos de HAI aparentemente precipitados por COVID-19 y por la vacunación frente a este. La respuesta clínica a glucocorticoides es uno de los criterios de apoyo diagnóstico.
La presencia de autoanticuerpos define dos subtipos principales de HAI:
Tipo I (HAI-1): subtipo clásico, predominante en Norteamérica y Europa del norte, en mujeres jóvenes con hiperglobulinemia marcada. Se caracteriza por anticuerpos antinucleares (ANA) en patrón homogéneo y anticuerpos antimusculatura lisa (ASMA) dirigidos contra actina. También se asocian anticuerpos anti-actina F, anti-pANCA atípico y anticuerpos frente al antígeno hepático soluble (SLA). Los marcadores HLA son DR3 o DR4. La presencia de anticuerpos anti-SLA se ha asociado a peor pronóstico.
Tipo II (HAI-2): más frecuente en niños y en poblaciones mediterráneas; ligado a haplotipos HLA-DRB1 y HLA-DQB1. Se define por la presencia de anticuerpos anti-LKM1 (dirigidos contra el citocromo P450 2D6), en ausencia de ANA. Puede coexistir con anticuerpos anti-LC1 (contra la formimidotransferasa-ciclodeaminasa del citosol hepático).
La fatiga es el síntoma más frecuente, presente en ~85% de los casos. En la forma grave (20–25% de los pacientes) puede haber ictericia. Aproximadamente un cuarto de los casos se diagnostica de manera incidental por alteraciones analíticas sin síntomas. Otras manifestaciones incluyen malestar, anorexia, amenorrea, artralgias, acné y, en ocasiones, artritis, erupciones maculopapulares, eritema nudoso, colitis, pleuritis, pericarditis y síndrome seco (queratoconjuntivitis, xerostomía). En algunos pacientes, las complicaciones de la cirrosis (ascitis, encefalopatía, hemorragia por varices) constituyen la primera manifestación.
Sin tratamiento, en los pacientes con enfermedad grave (aminotransferasas >10 veces el límite normal, hiperglobulinemia marcada y lesiones histológicas agresivas como necrosis en puente o colapso multilobulillar) la mortalidad a 6 meses puede alcanzar el 40%. Incluso en la enfermedad leve no tratada, hasta la mitad puede progresar a cirrosis en 15 años.
Los datos analíticos incluyen elevaciones de AST y ALT (habitualmente 100–1000 U/L), hiperbilirrubinemia moderada en casos graves (3–10 mg/dL), hipoalbuminemia en enfermedad activa avanzada y tiempo de protrombina prolongado. La hipergamaglobulinemia policlonal (>2,5 g/dL) y el factor reumatoide son frecuentes. La fosfatasa alcalina es normal o moderadamente elevada; su elevación marcada sugiere superposición con colangitis biliar primaria.
La biopsia hepática es imprescindible para el diagnóstico. Los rasgos clásicos incluyen hepatitis de interfase (inflamación más allá de los tractos portales, con erosión de la placa limitante), presencia prominente de plasmocitos en el infiltrado, perivenulitis de la vena central, formación de rosetas de hepatocitos regenerativos y fibrosis septal o en puente. La lesión de conductos biliares y los granulomas son infrecuentes.
Un sistema diagnóstico simplificado se apoya en cuatro variables: presencia de autoanticuerpos (ANA, ASMA, anti-SLA o anti-LKM), elevación del IgG sérico, hallazgos histológicos típicos o compatibles y ausencia de marcadores de hepatitis viral, junto con elevación de aminotransferasas.
Diagnóstico diferencial: incluye Hepatitis viral aguda (exclusión obligatoria por serología), enfermedad de Wilson en adolescentes (ceruloplasmina, cobre sérico y urinario, anillos de Kayser-Fleischer), Lupus eritematoso sistémico y Artritis reumatoide (la presencia de necroinflaamatoria hepática progresiva distingue la HAI de estas entidades reumáticas), y hepatitis por inhibidores de puntos de control inmune (que simula la HAI pero sin el predominio femenino y con menor probabilidad de ANA ni infiltrado de plasmocitos).
El pilar del manejo es el tratamiento con glucocorticoides, altamente eficaz para inducir la remisión: puede esperarse una respuesta terapéutica (reducción >50% del ALT a las 4 semanas) en hasta el 80% de los pacientes. El régimen habitual en EE. UU. comienza con prednisona 60 mg/d, que se reduce progresivamente durante un mes hasta una dosis objetivo de 10–20 mg/d. En pacientes con presentación leve y aminotransferasas <2 × LSN, la budesonida es una alternativa con menor toxicidad sistémica, aunque inferior a la prednisona en la HAI en general.
Tras la respuesta inicial, se introduce un agente ahorrador de esteroides. La azatioprina (primera línea para la HAI no ictérica o grave) se inicia 7–14 días después de comenzar los glucocorticoides y observar respuesta; antes de iniciarla se recomienda determinar la actividad de la tiopurina S-metiltransferasa. La dosis de azatioprina oscila entre 50 y 150 mg/d (habitualmente 1–2 mg/kg/d de mantenimiento), con reducción de la prednisona a 5–10 mg/d. La combinación reduce las complicaciones graves del tratamiento esteroideo (de 66% a menos del 20% en un ciclo de 18 meses).
Si la azatioprina no se tolera (supresión medular, fatiga, síntomas gastrointestinales), las alternativas son la 6-mercaptopurina y el micofenolato mofetil (MMF) (1,5–2,0 g/d en dosis divididas), que en estudios prospectivos ha mostrado eficacia al menos comparable a la azatioprina. En casos refractarios al tratamiento estándar, el tacrolimús y el anticuerpo anti-CD20 (rituximab, 1000 mg IV en dos infusiones separadas por 2 semanas) han demostrado eficacia, con tasas de remisión del 95% al año y del 71% a los 2 años en series de HAI refractaria.
El tratamiento debe mantenerse al menos 24 meses tras la remisión bioquímica. La tasa de recaída al suspenderlo supera el 50% (en un estudio multicéntrico fue del 81% a los 3 años), y la mayoría de los pacientes (~95%) requiere tratamiento de mantenimiento indefinido. Cada recaída aumenta el riesgo de cirrosis, por lo que se recomienda el tratamiento indefinido en quienes han recaído una vez. Cuando el tratamiento médico fracasa o la HAI progresa a enfermedad hepática terminal, el trasplante hepático es la única opción; la recurrencia de la HAI en el injerto ocurre en hasta el 35–40% de los casos en algunas series, aunque la supervivencia a 5 años del paciente y del injerto supera el 80%.
Como en toda hepatitis crónica, se recomienda vacunar a los pacientes contra hepatitis A y B (preferiblemente antes de iniciar la inmunosupresión), y asegurarse de que estén al día con las vacunaciones apropiadas para su edad y género (papilomavirus humano, varicela-zóster, neumocócica, COVID-19).
La complicación más temida de toda forma de hepatitis crónica es la progresión a cirrosis con hipertensión portal, ascitis, hemorragia por varices, encefalopatía hepática, coagulopatía, síndrome hepatorrenal e infecciones bacterianas. El carcinoma hepatocelular se desarrolla principalmente sobre cirrosis previa: en la hepatitis C crónica la tasa anual es de 1–4% en pacientes con cirrosis establecida; en la hepatitis B, la replicación viral sostenida de alto nivel se asocia a mayor riesgo incluso antes de que exista cirrosis. En la HAI, el carcinoma hepatocelular ocurre con menor frecuencia que en la cirrosis viral. Las complicaciones extrahepáticas (vasculitis, glomerulonefritis, crioglobulinemia, Síndrome metabólico) pueden dominar el cuadro clínico en algunos pacientes con hepatitis B o C, incluso antes de que la enfermedad hepática sea avanzada.