Resumen rápido: El hueso es un tejido en constante renovación que cumple simultáneamente una función mecánica y una función de reservorio mineral. Más del 99% del calcio corporal, el 85% del fósforo y la mitad del magnesio total residen en el esqueleto, desde donde se movilizan de forma controlada mediante un sistema hormonal que articula la PTH, la vitamina D activa [1,25(OH)₂D] y el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23).
Concepto base: El remodelado óseo es el proceso cíclico por el cual los osteoclastos resorben matriz mineralizada y los osteoblastos la reconstituyen, bajo la coordinación de los osteocitos, asegurando tanto la integridad esquelética como la homeostasis mineral.
Cadenas clave:
Puntos que suelen preguntarse:
El hueso combina en un mismo tejido dos funciones que raramente coexisten: sostén mecánico de alta resistencia y reservorio dinámico de minerales. Recibe aproximadamente el 10% del gasto cardíaco y aloja los nichos hematopoyéticos; lejos de ser un depósito inerte, se renueva a lo largo de toda la vida en ciclos de resorción y formación que mantienen tanto la integridad estructural como las concentraciones de calcio, fósforo y magnesio en el líquido extracelular. Las alteraciones de este sistema producen un espectro clínico amplio, que abarca desde raquitismo y osteomalacia hasta hipocalcemia neuromuscular, hipofosforemia grave y calcificaciones vasculares, pasando por síndromes raros de pérdida tubular de fósforo mediada por FGF23.
La matriz extracelular del hueso tiene dos fases inseparables. La orgánica, compuesta en un 90-95% por colágeno de tipo I, provee el andamiaje fibrilar. La mineral, formada por calcio y fósforo en una hidroxiapatita mal cristalizada, se deposita en los espacios entre las fibrillas de colágeno, disposición que genera el material bifásico de elevada resistencia a fuerzas mecánicas. La fracción no colagénica de la matriz incluye proteínas de señalización como la osteopontina y la fibronectina, proteínas fijadoras de calcio como la osteocalcina, y proteoglucanos como el biglicano y la decorina, con funciones parcialmente dilucidadas en la regulación de la mineralización.
La mineralización del osteoide recién secretado depende de la fosfatasa alcalina derivada del osteoblasto, que hidroliza inhibidores de la mineralización como el pirofosfato inorgánico. Las modificaciones postraduccionales y la distribución de enlaces cruzados intermoleculares del colágeno de tipo I difieren entre el hueso mineralizado y otras matrices de colágeno no mineralizadas, como los tendones; esta arquitectura específica determina la cantidad y el tipo de fase mineral que se deposita.
Osteoblastos. Derivan de células mesenquimales del periostio, la médula ósea o los condrocitos hipertróficos de la placa de crecimiento. Su diferenciación está regulada por los factores de transcripción Runx2 y osterix (SP7), por proteínas morfogenéticas óseas (BMP), por la proteína de señalización paracrina hedgehog indio (Ihh) y por la vía Wnt. Los osteoblastos activos secretan la matriz orgánica y regulan su mineralización. Tras cumplir su función, pueden morir por apoptosis, convertirse en osteocitos embebidos en la matriz o volverse células de revestimiento quiescentes en la superficie ósea. Las mutaciones heterocigóticas inactivadoras en Runx2 causan displasia cleidocraneal en humanos, lo que subraya la importancia de esta vía en la formación esquelética.
Osteocitos. Son la población celular más abundante del hueso, alojada dentro de la matriz mineralizada y conectada mediante una extensa red de canalículos. Actúan como mecanosensores: traducen las fuerzas mecánicas en señales que modulan la actividad de osteoblastos y osteoclastos en la superficie. Secretan dos moléculas reguladoras fundamentales: la esclerostina, potente inhibidor de la vía Wnt que frena la formación ósea, cuya producción es suprimida por las fuerzas mecánicas y por la PTH; y el FGF23, regulador hormonal central del metabolismo del fósforo.
Osteoclastos. Se originan del linaje hematopoyético, por fusión de precursores comunes con los macrófagos, diferenciándose así de las células mesenquimales de las que provienen los osteoblastos. El factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y el ligando de RANK (RANKL, miembro de la familia del TNF) son los reguladores críticos de su diferenciación. El RANKL es expresado en la superficie de osteocitos, osteoblastos y fibroblastos del estroma, y se une al receptor RANK en los precursores osteoclásticos. La osteoprotegerina (OPG), un receptor señuelo soluble secretado por las mismas células del linaje osteoblástico, compite con RANK por la unión a RANKL e inhibe la diferenciación osteoclástica.
La PTH y la 1,25(OH)₂D incrementan el número y la actividad de los osteoclastos de manera indirecta: actúan sobre las células del linaje osteoblástico para aumentar la expresión de M-CSF y RANKL. La calcitonina, por el contrario, inhibe directamente la función del osteoclasto al unirse a receptores en su superficie basal. Los estrógenos reducen el número de osteoclastos y la resorción actuando sobre osteoclastos, células inmunitarias y osteoblastos.
La resorción ocurre en lagunas de Howship, donde el osteoclasto establece un sello hermético con la matriz a través de la integrina αvβ3. Una bomba de protones ATPasa especializada, abastecida de protones por la anhidrasa carbónica tipo II, acidifica el compartimento confinado, disolviendo la fase mineral. La digestión de la matriz orgánica corre a cargo de proteasas activas a pH bajo, como la catepsina K.
El remodelado está dirigido por los osteocitos y ejecutado por la unidad multicelular básica (BMU), formada por grupos coordinados de osteoclastos y osteoblastos. Los osteoclastos inician el ciclo resorbiendo hueso, luego lo abandonan y los osteoblastos cubren la cavidad, secretan osteoide que se mineraliza gradualmente, primero de forma rápida (mineralización primaria) y luego más lenta (mineralización secundaria). En cada momento, aproximadamente el 4% de la superficie trabecular está en resorción activa y entre el 10 y el 15% está cubierto de osteoide. Los estudios con radioisótopos estiman que hasta el 18% del calcio esquelético total se deposita y retira cada año.
Las fuerzas mecánicas regulan el remodelado a través de las señales generadas en los osteocitos, incluyendo la supresión de esclerostina que promueve la formación. Las lesiones expansivas, como los tumores, inducen resorción local al producir ligandos como la PTHrP que estimulan la diferenciación osteoclástica. Las alteraciones del remodelado subyacen a condiciones clínicas frecuentes, entre ellas la Osteoporosis, en la que la resorción supera a la formación.
Los marcadores del remodelado óseo incluyen la fosfatasa alcalina específica de hueso y la osteocalcina (actividad osteoblástica), así como los péptidos de degradación del colágeno con entrecruzamientos de hidroxipiridinio medibles en orina y sangre (actividad osteoclástica).
El organismo adulto contiene 1-2 kg de calcio, más del 99% en el esqueleto. La concentración de calcio ionizado en el líquido extracelular (LEC) se mantiene en 1,1-1,3 mmol/L, rango estrecho que es crítico para la función neuromuscular, la secreción y la transducción de señales. Las concentraciones citosólicas de calcio libre son unas 10.000 veces menores (≈100 nmol/L), lo que permite que el calcio extracelular actúe como señal al entrar rápidamente a la célula a través de canales activados por hormonas, metabolitos o neurotransmisores.
En sangre, el calcio total normal es 2,2-2,6 mmol/L (8,5-10,5 mg/dL), del cual aproximadamente el 50% está ionizado; el resto se une a proteínas (principalmente albúmina e inmunoglobulinas) o se compleja con aniones como fosfato, citrato y sulfato. Las alteraciones en la concentración de proteínas séricas modifican el calcio total sin cambiar el ionizado. La corrección empírica ajusta el calcio total (mg/dL) hacia arriba en 0,8 veces el déficit de albúmina (g/dL), aunque estas correcciones son solo aproximadas y pueden ser engañosas en enfermedad aguda; en esos contextos, la medición directa de calcio ionizado con electrodos selectivos es la práctica recomendada.
La PTH es el principal regulador agudo del calcio sérico y actúa de forma coordinada con la 1,25(OH)₂D. El descenso del calcio ionizado es detectado por el receptor sensor de calcio (CaSR) en la superficie de las células paratiroideas, lo que eleva la secreción de PTH al reducir la degradación del péptido, disminuir los niveles de ARNm de PTH y aumentar la liberación de gránulos secretores. La PTH tiene tres efectos concertados: aumenta la reabsorción renal de calcio, estimula la síntesis renal de 1,25(OH)₂D y promueve la resorción ósea (de forma indirecta, vía RANKL). La 1,25(OH)₂D cierra el circuito al aumentar la absorción intestinal de calcio y al inhibir la producción de PTH en la paratiroides por retroalimentación negativa. Para una discusión detallada de los trastornos de la PTH, véase Trastornos de las paratiroides y homeostasis del calcio.
Absorción intestinal. La ingesta diaria recomendada es de 1000-1200 mg para la mayoría de los adultos. La absorción combina un mecanismo pasivo paracelular, no saturable, que representa aproximadamente el 5% del ingreso diario, y un mecanismo activo transcelular a través de canales TRPV6 en la mucosa intestinal, cuya expresión es controlada por la 1,25(OH)₂D. Este transporte activo absorbe entre el 20 y el 70% del calcio dietético y ocurre principalmente en el duodeno y el yeyuno proximal. La absorción óptima requiere ácido gástrico; en sujetos aclorhídricos o con inhibición de la secreción ácida, los suplementos de carbonato de calcio deben tomarse con las comidas para optimizar su absorción.
Manejo renal. El riñón filtra 8-10 g/d de calcio, del cual solo el 2-3% aparece en la orina. El 65% del calcio filtrado se reabsorbe en el túbulo proximal por vía pasiva paracelular, acoplada a la reabsorción de NaCl. Alrededor del 20% se recupera en la rama ascendente gruesa cortical del asa de Henle (cTAL) también por vía paracelular, dependiendo de las proteínas de unión estrecha paracelina-1 y claudina-14; el CaSR, muy expresado en el cTAL, inhibe esta reabsorción cuando el calcio o el magnesio sérico están elevados. El 10% restante se reabsorbe en el túbulo contorneado distal (TCD) por un mecanismo transcelular altamente regulado: el calcio entra por el canal TRPV5, atraviesa la célula unido a la proteína calbindina-D28k, y es extruido basolateralmente por Ca²⁺-ATPasas e intercambiadores Na⁺/Ca²⁺; todos estos procesos son estimulados directa o indirectamente por PTH y 1,25(OH)₂D.
El TCD es también el sitio de acción de los diuréticos tiazídicos, que reducen la calciuria al inducir depleción de sodio y aumentar secundariamente la reabsorción proximal de calcio. Por el contrario, las cargas dietéticas de sodio, los diuréticos de asa o la infusión de solución salina aumentan la excreción urinaria de calcio.
El organismo contiene unos 600 g de fósforo, el 85% en el hueso mineral. El fósforo intracelular es un componente estructural esencial de proteínas, enzimas, factores de transcripción, intermediarios del metabolismo de carbohidratos y lípidos, reservas de energía (ATP, creatina fosfato) y ácidos nucleicos. La concentración sérica normal en adultos es 0,75-1,45 mmol/L (2,5-4,5 mg/dL), con variaciones circadianas de hasta el 50% y un nadir entre las 7 y las 10 de la mañana; las determinaciones deben realizarse en estado basal en ayunas.
El fósforo se absorbe con eficiencia en el intestino delgado (65% en condiciones basales, hasta 85-90% con 1,25(OH)₂D activa) mediante cotransportadores Na⁺/PO₄²⁻ como el Npt2b. La absorción puede inhibirse con sales de calcio en dosis altas o con sevelamer, estrategias empleadas para controlar la fosforemia en la Enfermedad renal crónica.
El control de la fosforemia depende principalmente de la tasa de reabsorción tubular renal, regulada en el túbulo proximal a través de los cotransportadores apicales NaPi-2a y NaPi-2c. Los niveles apicales de estos transportadores son reducidos tanto por la PTH como por el FGF23. Cuando la ingesta dietética de fósforo se restringe, la excreción urinaria cae en horas, antes de que decline la fosforemia sérica, mediado en parte por cambios en los niveles de FGF23.
El eje FGF23-riñón. El FGF23 es producido por osteocitos en respuesta a dietas ricas en fósforo y a elevaciones de 1,25(OH)₂D. Reduce la fosforemia mediante dos mecanismos concurrentes: inhibe los cotransportadores NaPi-2a/2c en el túbulo proximal y suprime la 1α-hidroxilasa renal (lo que disminuye la síntesis de 1,25(OH)₂D y, con ello, la absorción intestinal de fósforo). Además, el FGF23 induce la vitamina D 24-hidroxilasa, que inactiva la 1,25(OH)₂D, amplificando el efecto supresor. A su vez, la elevación de la fosforemia y de la 1,25(OH)₂D estimulan la producción de FGF23, cerrando el circuito de retroalimentación.
La hipofosforemia puede resultar de tres mecanismos: disminución de la absorción intestinal, pérdida renal excesiva y redistribución del fósforo del LEC hacia el compartimento intracelular o el hueso.
| Mecanismo | Ejemplos destacados |
|---|---|
| Pérdida renal mediada por PTH/PTHrP | Hiperparatiroidismo primario o secundario; hipercalcemia humoral de la malignidad |
| Pérdida renal mediada por FGF23 | Raquitismo hipofosfatémico ligado al X (XLH); raquitismo hipofosfatémico dominante autosómico (ADHR); osteomalacia oncogénica (TIO); síndrome de McCune-Albright |
| Pérdida renal: trastorno tubular intrínseco | Síndrome de Fanconi; cisplatino, ifosfamida, foscarnet; trasplante renal |
| Absorción intestinal reducida | Antiácidos con hidróxido de aluminio; sevelamer |
| Redistribución intracelular | Insulina (cetoacidosis diabética); glucosa IV en ayuno; alcalosis respiratoria aguda; catecolaminas; realimentación tras inanición |
| Formación ósea acelerada | Posparatiroidectomía (síndrome del hueso hambriento); tratamiento de deficiencia de vitamina D o enfermedad de Paget lítica |
Los trastornos asociados a exceso de FGF23 merecen atención particular. El XLH resulta de mutaciones inactivadoras en PHEX, una endopeptidasa expresada en osteocitos y osteoblastos maduros; los pacientes exhiben niveles elevados de FGF23 y la ablación del gen FGF23 en el modelo murino del XLH revierte la hipofosforemia. El ADHR se debe a mutaciones activadoras en el gen del FGF23 que impiden su inactivación proteolítica normal. La osteomalacia oncogénica (TIO) es un síndrome adquirido en el que tumores de origen mesenquimal secretan FGF23; el cuadro se resuelve completamente en horas a días tras la resección del tumor, y los pacientes con TIO suelen presentar niveles elevados de FGF23 circulante.
Manifestaciones clínicas. La hipofosforemia grave refleja un defecto generalizado del metabolismo energético celular por depleción de ATP y desplazamiento hacia la glucólisis. Las manifestaciones neuromusculares incluyen debilidad muscular, letargia, confusión, disartria, parálisis ascendente (similar al síndrome de Guillain-Barré), convulsiones y coma; los efectos más graves son probables solo con concentraciones <0,25 mmol/L (<0,8 mg/dL). La rabdomiólisis puede desarrollarse en caídas rápidas de la fosforemia; hasta el 30% de los pacientes con hipofosforemia aguda (<0,7 mmol/L) tiene elevaciones de creatinfosfoquinasa que alcanzan el pico 1-2 días después del nadir. La disfunción respiratoria y cardíaca, reversibles con el tratamiento, pueden ocurrir con fosforemias de 0,5-0,8 mmol/L. Las complicaciones hematológicas incluyen hemólisis eritrocitaria, deterioro de la disociación de la oxihemoglobina y disfunción leucocitaria y plaquetaria. La hipofosforemia crónica se presenta principalmente con dolor óseo, osteomalacia, pseudofracturas y debilidad muscular proximal o, en niños, raquitismo y talla baja.
Tratamiento. La hipofosforemia grave (<0,75 mmol/L) con depleción subyacente debe corregirse con prontitud. La reposición intravenosa de fósforo se administra como mezclas neutras de fosfato de sodio o potasio, ajustando la dosis según la función renal (reducir al 50% si la creatinina sérica >220 µmol/L), la gravedad del déficit y los síntomas. Se debe monitorear calcio y fósforo sérico cada 6-12 horas y evitar que el producto calcio-fósforo supere los 50 mg²/dL² para reducir el riesgo de calcificaciones heterotópicas. La hipocalcemia, si está presente, debe corregirse antes de iniciar el fósforo IV. Las formas menos graves (0,5-0,8 mmol/L) pueden manejarse con fósforo oral en dosis divididas de 750-2000 mg/d como fósforo elemental.
Para los trastornos crónicos por FGF23 elevado (XLH, TIO), el burosumab, anticuerpo monoclonal humano que inhibe el FGF23, ha sido aprobado y corrige la hipofosforemia, mejora el dolor óseo y favorece la consolidación de fracturas en adultos y niños. El manejo convencional incluye fósforo oral en dosis divididas con suplementos de calcio y 1,25(OH)₂D (para evitar el hiperparatiroidismo secundario por caída del calcio sérico), con la precaución de no administrarlos simultáneamente para evitar la precipitación antes de la absorción. La normalización completa de la fosforemia generalmente no es alcanzable con este esquema.
Se define como fosforemia en ayunas >1,8 mmol/L (5,5 mg/dL) en adultos (el límite superior normal es mayor en niños y neonatos: hasta 2,4 mmol/L). Sus causas principales son la insuficiencia renal, el hipoparatiroidismo y la carga exógena masiva de fósforo.
| Mecanismo | Ejemplos destacados |
|---|---|
| Excreción renal reducida | Insuficiencia renal; hipoparatiroidismo (autoinmune, quirúrgico, por radiación); pseudohipoparatiroidismo; acromegalia; calcinosis tumoral |
| Carga exógena de fósforo | Administración IV excesiva; laxantes o enemas con fosfato; necrosis tisular extensa (rabdomiólisis, síndrome de lisis tumoral, aplastamiento, hepatitis fulminante) |
| Redistribución transcelular | Acidosis metabólica o respiratoria grave |
En la insuficiencia renal crónica, la retención de fósforo suprime la síntesis de 1,25(OH)₂D, eleva el FGF23 y estimula directa e indirectamente la secreción de PTH con hipertrofia paratiroidea, contribuyendo al hiperparatiroidismo secundario de la enfermedad renal.
Las consecuencias agudas de la hiperfosforemia grave se deben principalmente a la precipitación de calcio-fosfato con hipocalcemia resultante: tetania, convulsiones, nefrocalcinosis con insuficiencia renal progresiva y calcificaciones cardíacas o pulmonares, incluido el bloqueo auriculoventricular agudo. El tratamiento incluye expansión de volumen para aumentar la excreción renal de fósforo, quelantes intestinales de fósforo (hidróxido de aluminio o sevelamer) y hemodiálisis en casos graves o con insuficiencia renal, que es la estrategia terapéutica más efectiva.
El magnesio es el catión divalente intracelular más importante. El organismo contiene 25 g (1000 mmol) en total, la mitad en el hueso (de los cuales solo la mitad es soluble), mientras que casi todo el magnesio extrasquelético es intracelular, donde forma complejos con el ATP y actúa como cofactor de numerosas enzimas, transportadores y ácidos nucleicos. La concentración sérica normal es 0,7-1 mmol/L (1,7-2,4 mg/dL), con un 30% unido a proteínas y otro 15% complejado con fosfato y otros aniones. Dado que solo el 1% del magnesio corporal reside en el LEC, los niveles séricos pueden no reflejar adecuadamente las reservas totales.
La dieta aporta 6-15 mmol/d (140-360 mg/d), de los cuales el 30-40% se absorbe principalmente en el yeyuno e íleon; esta eficiencia puede aumentar hasta el 70% en condiciones de depleción de magnesio. La regulación del magnesio sérico depende principalmente de la reabsorción tubular renal: el 20% del filtrado se recupera en el túbulo proximal, el 60% en el cTAL (por vía paracelular dependiente de claudinas 16 y 19) y el 5-10% en el TCD. La PTH aumenta la reabsorción de magnesio en el cTAL, mientras que la hipercalcemia o la hipermagnesemia la inhiben a través del CaSR.
La hipomagnesemia generalmente refleja depleción corporal de magnesio de 0,5-1 mmol/kg. Sus causas abarcan malabsorción intestinal, pérdidas gastrointestinales prolongadas, desperdicio tubular renal y redistribución del magnesio del LEC hacia el compartimento intracelular o el hueso.
| Mecanismo | Ejemplos destacados |
|---|---|
| Absorción intestinal reducida | Síndromes de malabsorción; deficiencia de vitamina D; mutaciones en TRPM6; inhibidores de la bomba de protones |
| Pérdidas gastrointestinales | Vómitos o diarrea prolongados; drenaje de fístulas intestinales |
| Pérdida renal genética | Síndrome de Gitelman; síndrome de Bartter; mutaciones en claudina 16 o 19 |
| Pérdida renal adquirida | Cisplatino; ciclosporina; aminoglucósidos; anfotericina B; diuréticos de asa y tiazídicos; etanol; glucosuria osmótica |
| Pérdida renal por fármacos oncológicos | Cetuximab (inhibe el receptor de EGF, necesario para la expresión apical de TRPM6 en el TCD) |
| Redistribución intracelular | Recuperación de cetoacidosis diabética; síndrome de realimentación; corrección de acidosis respiratoria; catecolaminas |
| Formación ósea acelerada | Posparatiroidectomía; tratamiento de deficiencia de vitamina D; metástasis osteoblásticas |
Manifestaciones clínicas. Los pacientes son generalmente asintomáticos cuando la concentración sérica es >0,5 mmol/L (1 meq/L). Por debajo de ese umbral pueden aparecer tetania, convulsiones, debilidad muscular, ataxia, nistagmo, vértigo, depresión e irritabilidad. Las arritmias cardíacas incluyen taquicardia sinusal, taquicardias supraventriculares y arritmias ventriculares. El electrocardiograma puede mostrar prolongación del intervalo PR o QT, aplanamiento o inversión de la onda T y rectificación del segmento ST. La sensibilidad a la toxicidad digitálica puede aumentar.
Con frecuencia coexisten hipocalcemia (con hipocalciuria) e hipopotasemia, que no se corrigen con facilidad sin reponer el magnesio. La hipocalcemia asociada puede deberse a síntesis reducida de 1,25(OH)₂D, resistencia celular a la PTH y, con hipomagnesemia muy grave (<0,4 mmol/L), defectos en la secreción de PTH; todas estas alteraciones son reversibles con la reposición de magnesio.
Tratamiento. La hipomagnesemia leve asintomática puede tratarse con sales de magnesio orales (MgCl₂, MgO, Mg[OH]₂) en dosis divididas de 20-30 mmol/d (la diarrea limita las dosis altas). Las formas más graves requieren MgCl₂ IV en infusión continua de 50 mmol/d si la función renal es normal; con GFR reducida, se disminuye la dosis un 50-75%. El tratamiento puede extenderse varios días porque solo el 50-70% de la dosis IV diaria se retiene y la repleción de los déficits intracelulares es lenta. En pacientes con hipomagnesemia grave e hipocalcemia e hipofosforemia concomitantes, la administración de magnesio solo puede empeorar transitoriamente la hipofosforemia al estimular bruscamente la secreción de PTH previamente suprimida; se evita administrando calcio y magnesio en conjunto.
La hipermagnesemia es infrecuente con función renal normal, ya que el riñón sano puede excretar hasta 250 mmol/d. Sus causas incluyen insuficiencia renal, exposición masiva a fuentes exógenas de magnesio (catárticos con magnesio, enemas, irrigaciones urológicas) y, con menor frecuencia, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo o hipotermia. La necrosis extensa de tejidos blandos también puede liberar grandes cantidades de magnesio al LEC.
Las manifestaciones se hacen evidentes a concentraciones >2 mmol/L (>4 meq/L), con vasodilatación, hipotensión refractaria y bloqueo neuromuscular. A niveles >4 mmol/L aparecen hipotonía, hiporreflexia, letargia, debilidad progresiva y fallo respiratorio. El ECG puede mostrar prolongación del PR, QRS y QT, bloqueo auriculoventricular y, con niveles cercanos a 10 mmol/L, asistolia. La hipermagnesemia suprime la PTH e inhibe la reabsorción de calcio en el cTAL vía CaSR, produciendo hipocalcemia e hipercalciuria.
El tratamiento consiste en interrumpir la fuente de magnesio y promover su eliminación con hidratación vigorosa IV. La hemodiálisis es efectiva y debe considerarse en insuficiencia renal significativa. El calcio IV (100-200 mg en 1-2 horas) puede mejorar transitoriamente los signos y síntomas.
La vitamina D es un precursor hormonal más que una vitamina en sentido estricto, ya que puede sintetizarse de forma endógena. La radiación ultravioleta sobre la piel convierte el 7-dehidrocolesterol en vitamina D₃; la melanina y los filtros solares de alto factor de protección reducen esta síntesis cutánea. Las fuentes dietéticas incluyen cereales y lácteos fortificados, aceites de pescado y yemas de huevo. Las formas D₂ (vegetal) y D₃ (animal) tienen actividad biológica equivalente y son activadas de manera similar por las hidroxilasas de la vitamina D en humanos.
La vitamina D circula unida a la proteína ligadora de vitamina D (una α-globulina sintetizada en el hígado) y se somete a 25-hidroxilación en el hígado por una oxidasa del citocromo P450. El producto, la 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], es la forma circulante y de almacenamiento principal, con una vida media de aproximadamente 2-3 semanas, y el mejor indicador del estado de vitamina D. Su vida media se acorta cuando disminuye la proteína ligadora, como ocurre en el síndrome nefrótico con pérdida urinaria de proteínas.
La segunda hidroxilación, que genera la hormona activa 1,25(OH)₂D, ocurre en las células del túbulo contorneado proximal del riñón, donde la 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilasa (gen CYP27B1) está sometida a regulación hormonal estricta: la PTH y la hipofosforemia la inducen, mientras que el calcio, el FGF23 y el propio producto la reprimen. La misma enzima se expresa en macrófagos de granulomas y linfomas, pero en esos contextos es inducida por interferón γ y TNF-α y no está regulada por calcio ni 1,25(OH)₂D, lo que puede generar hipercalcemia con 1,25(OH)₂D elevada en enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis.
La inactivación de los metabolitos de la vitamina D la lleva a cabo principalmente la vitamina D 24-hidroxilasa, inducida por la propia 1,25(OH)₂D y por el FGF23. Las mutaciones en el gen CYP24A1 (que codifica esta enzima) pueden causar hipercalcemia neonatal y, en formas menos severas, hipercalciuria, nefrocalcinosis y nefrolitiasis crónicas. Los inductores de las oxidasas hepáticas del citocromo P450, como barbitúricos, fenitoína y rifampicina, aceleran la inactivación de los metabolitos de la vitamina D y pueden desencadenar deficiencia.
La 1,25(OH)₂D ejerce sus efectos biológicos al unirse al receptor de vitamina D (VDR), miembro de la superfamilia de receptores nucleares que incluye también a los receptores de hormona tiroidea y a los receptores de retinoides. El VDR se une al ADN diana como heterodímero con el receptor de retinoide X (RXR), reclutando coactivadores que modifican la cromatina y activan la transcripción de genes diana. La afinidad del VDR por la 1,25(OH)₂D es unas tres órdenes de magnitud mayor que por otros metabolitos de la vitamina D.
En el intestino, el VDR induce la expresión de la calbindina-9K y de los transportadores de calcio TRPV5 y TRPV6, aumentando la absorción transepitelial activa de calcio. En el osteoblasto, regula la expresión de proteínas de la matriz ósea (la osteocalcina y la osteopontina se inducen; el colágeno de tipo I se reprime) e induce la expresión de RANKL junto con la PTH, promoviendo la diferenciación osteoclástica y la resorción ósea. La 1,25(OH)₂D también estimula la expresión de FGF23 en los osteocitos. El VDR se expresa en la glándula paratiroidea, donde la 1,25(OH)₂D ejerce efectos antiproliferativos y suprime la transcripción del gen de PTH; esta acción fundamenta el uso de análogos del calcitriol en el tratamiento del hiperparatiroidismo secundario de la Enfermedad renal crónica.
La deficiencia de vitamina D puede resultar de producción cutánea insuficiente (adultos mayores, piel oscura, uso de filtros solares), ingesta inadecuada, malabsorción (enfermedad ileal terminal, síndrome de intestino corto, cirugía de bypass intestinal), pérdidas aceleradas por inducción del metabolismo hepático (barbitúricos, fenitoína, rifampicina), deterioro de la 25-hidroxilación hepática o impedimentos a la 1α-hidroxilación renal. La insuficiencia renal crónica y el exceso de FGF23 son causas importantes de déficit de 1,25(OH)₂D. El nivel de 25(OH)D <50 nmol/L (<20 ng/mL) define la insuficiencia según la Academia Nacional de Medicina.
La deficiencia leve a moderada es generalmente asintomática. La deficiencia sostenida produce hipocalcemia con hiperparatiroidismo secundario, desmineralización esquelética (osteopenia radiológica, reducción de la densidad mineral ósea) y miopatía proximal. La hipocalcemia aguda sintomática es infrecuente en la deficiencia aislada, pero puede precipitarse si coexiste hipomagnesemia que deteriora la función paratiroidea, o al administrar bisfosfonatos potentes que inhiben la resorción ósea.
Raquitismo. En niños con placas de crecimiento abiertas, la deficiencia de vitamina D produce retraso del crecimiento con expansión característica de la placa de crecimiento; esta expansión resulta de la apoptosis deficiente de los condrocitos hipertróficos que normalmente precede a su reemplazo por osteoblastos en la osificación endocondral. La hipofosforemia, consecuencia del hiperparatiroidismo secundario, es un factor etiológico central en el desarrollo de la placa raquítica. Las características radiológicas incluyen ensanchamiento de la placa de crecimiento (visible tanto en los huesos largos como en la unión costocondral, donde la expansión genera el llamado "rosario raquítico"), retraso en el cierre de las suturas craneales y disminución de la radioopacidad cortical.
Osteomalacia. La hipocalcemia e hipofosforemia producen mineralización insuficiente de la matriz ósea, condición conocida como osteomalacia. Este hueso hipomineralizado es biomecánicamente inferior al normal y predispone al arqueamiento de las extremidades de carga y a las fracturas. La osteomalacia también puede resultar de hipofosforemia crónica de cualquier causa (pérdida tubular renal), acidosis crónica (el pH bajo impide la formación de la fase mineral de calcio-fosfato), bisfosfonatos a largo plazo (que inhiben el crecimiento de los cristales de hidroxiapatita) o de hipofosfatasia hereditaria (inactivación genética de la fosfatasa alcalina), incluso con niveles normales de calcio y fósforo.
El hallazgo radiológico característico de la osteomalacia son las pseudofracturas o zonas de Looser: líneas radiolúcidas de pocos milímetros de ancho y varios centímetros de longitud que ocurren donde grandes arterias contactan con los elementos esqueléticos subyacentes, observándose preferentemente en la escápula, la pelvis y el cuello femoral.
Diagnóstico. La prueba de detección más específica en individuos sanos es la 25(OH)D sérica. Los niveles de 1,25(OH)₂D no son un indicador adecuado del estado de vitamina D en pacientes con función renal normal: paradójicamente pueden estar normales o incluso elevados en la deficiencia grave, porque la PTH elevada estimula la 1α-hidroxilasa renal.
Tratamiento. La reposición de vitamina D debe realizarse siempre junto con suplementos de calcio, ya que la mayoría de las consecuencias de la deficiencia resultan del deterioro de la homeostasis mineral. En deficiencias graves con activación renal intacta, puede iniciarse con dosis farmacológicas (50.000 UI semanales durante 3-12 semanas), seguidas de mantenimiento (800 UI/d). Los suplementos de calcio deben incluir 1,5-2 g/d de calcio elemental. Cuando la 1α-hidroxilación está deteriorada (hipoparatiroidismo, insuficiencia renal crónica, mutaciones en CYP27B1), se emplean metabolitos que no requieren esta activación: calcitriol [1,25(OH)₂D₃] a 0,25-0,5 µg/d o doxercalciferol a 2,5-5 µg/d. La normalización del calcio sérico suele observarse en la primera semana de tratamiento, aunque la normalización de la PTH y la fosfatasa alcalina puede tardar 3-6 meses.