Resumen rápido: Las cuatro glándulas paratiroides regulan la calcemia mediante la hormona paratiroidea (PTH), cuyo exceso o defecto produce hipercalcemia o hipocalcemia, respectivamente. Las dos causas más frecuentes de hipercalcemia —hiperparatiroidismo primario y malignidad— explican el 90 % de todos los casos.
Concepto base: La PTH mantiene el calcio ionizado extracelular en un rango estrecho actuando sobre hueso, riñón e intestino (indirectamente, a través de la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D); su secreción está regulada por retroalimentación negativa mediada por el receptor sensor de calcio (CaSR) y por la vitamina D.
Cadena clave:
Hipocalcemia → ↑ PTH → resorción ósea + ↑ reabsorción renal de Ca²⁺ + ↑ 1,25(OH)₂D → absorción intestinal de Ca²⁺ → corrección de la calcemia → ↑ Ca²⁺ activa CaSR → ↓ PTH
Puntos que suelen preguntarse:
Las paratiroides son cuatro glándulas situadas en la cara posterior del tiroides cuya única función endocrina documentada es la producción de PTH, el regulador principal de la homeostasis del calcio. La PTH actúa directamente sobre hueso y riñón, e indirectamente sobre el intestino a través de la estimulación de la síntesis renal de 1,25-dihidroxivitamina D (calcitriol). La secreción de PTH está sujeta a un lazo de retroalimentación negativa en el que el calcio, actuando a través del CaSR, y la vitamina D, a través de su receptor nuclear, suprimen tanto la liberación como la transcripción génica de la hormona. Evidencia más reciente indica que el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), hormona fosfatúrica sintetizada por osteocitos, también puede suprimir la secreción de PTH.
El hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia maligna son las dos causas dominantes de hipercalcemia en adultos; juntas explican el 90 % de los casos. El polo opuesto, la hipocalcemia crónica, obedece principalmente a hipoparatiroidismo (hereditario o adquirido) o a resistencia a la acción de la PTH (pseudohipoparatiroidismo). Comprender los circuitos hormonales que regulan el calcio y el fosfato es indispensable para el diagnóstico y el manejo de este amplio espectro de trastornos.
La PTH es un péptido de 84 aminoácidos cuyo extremo aminoterminal, PTH(1-34), concentra toda la actividad biológica de la molécula. El receptor PTH/PTHrP (PTH1R) es un receptor acoplado a proteína G de clase B que, al ser activado, estimula tanto la vía del AMPc/PKA como la del inositol trifosfato/PKC, lo que explica la multiplicidad de respuestas tisulares.
Sobre el hueso: La PTH actúa sobre osteoblastos y osteocitos, que expresan el PTH1R. La estimulación osteoclástica es indirecta: los osteoblastos liberan RANKL, que activa RANK en los osteoclastos. La exposición crónica a PTH elevada promueve resorción ósea, mientras que la administración intermitente en dosis bajas produce un efecto neto anabólico, con aumentos marcados en la densidad del hueso trabecular.
Sobre el riñón: A nivel del túbulo proximal, la PTH aumenta la excreción urinaria de fosfato al reducir la expresión de los cotransportadores NPT2a y NPT2c en la membrana apical, e induce la expresión de CYP27B1, la 25(OH)D-1α-hidroxilasa. En el túbulo distal, incrementa la reabsorción de calcio mediante activadores de canales de calcio preformados y del intercambiador Na⁺/Ca²⁺.
Regulación de la secreción: El CaSR es un receptor acoplado a proteína G que detecta el calcio ionizado extracelular como ligando principal. En la paratiroides, su activación por concentraciones elevadas de calcio suprime la secreción de PTH; su inactivación (mutaciones de pérdida de función) produce hipercalcemia, como ocurre en la hipercalcemia hipocalciúrica familiar. La secreción de PTH puede aumentar hasta cinco veces el valor basal cuando la calcemia cae por debajo de 1,9-2,0 mmol/L.
El fosfato también actúa sobre el CaSR de manera directa: concentraciones de fosfato en el rango patofisiológico de la Enfermedad renal crónica inhiben al CaSR mediante antagonismo no competitivo, estimulando la secreción de PTH, lo que explica en parte el hiperparatiroidismo secundario en ese contexto.
La proteína relacionada con la PTH (PTHrP) comparte considerable homología estructural y funcional con la PTH en sus primeros 30 aminoácidos y activa el mismo receptor PTH1R. En condiciones normales actúa principalmente de forma paracrina (morfogénesis mamaria, maduración del cartílago de crecimiento, contracción uterina). En adultos sanos, su influencia sobre la homeostasis sistémica del calcio es mínima; en cambio, en tumores de gran tamaño —especialmente de estirpe escamosa y carcinoma de células renales— la sobreproducción de PTHrP genera hipercalcemia humoral de la malignidad.
El FGF23, producido por osteocitos, inhibe la reabsorción tubular de fosfato y suprime la síntesis de 1,25(OH)₂D al reducir la expresión de CYP27B1 y aumentar la de la 24-hidroxilasa. Este eje representa un circuito fosfatúrico que complementa al PTH/vitamina D. En la Enfermedad renal crónica, los niveles de FGF23 aumentan de forma progresiva y precoz, y se correlacionan con la progresión de la enfermedad y la hipertrofia ventricular izquierda.
| Categoría | Ejemplos representativos |
|---|---|
| Relacionada con paratiroides | Hiperparatiroidismo primario (adenoma, hiperplasia, carcinoma); litio; hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) |
| Relacionada con malignidad | HHM por PTHrP (carcinoma escamoso, renal); osteólisis local (mieloma, mama); exceso de 1,25(OH)₂D (linfoma) |
| Relacionada con vitamina D | Intoxicación por vitamina D; granulomatosis (sarcoidosis, tuberculosis); producción ectópica de 1,25(OH)₂D |
| Alto remodelado óseo | Hipertiroidismo y tirotoxicosis; inmovilización; tiazidas; intoxicación por vitamina A |
| Asociada a insuficiencia renal | Hiperparatiroidismo terciario; intoxicación por aluminio; síndrome de leche-álcali |
| Categoría | Mecanismo principal |
|---|---|
| Déficit o ausencia de PTH | Hipoparatiroidismo hereditario o adquirido (posquirúrgico, APECED) |
| Secreción de PTH alterada | Hipomagnesemia grave; hipocalcemia dominante autosómica (mutaciones de ganancia de función del CaSR) |
| Resistencia a la PTH | Pseudohipoparatiroidismo (PHP); hipomagnesemia |
| Déficit o resistencia a la vitamina D | Deficiencia nutricional; malabsorción; CKD; raquitismo dependiente de vitamina D tipos I y II |
| Otras | Síndrome de hueso hambriento posparatiroidectomía; pancreatitis aguda; hiperfosfatemia grave |
En alrededor del 80 % de los casos, una sola glándula anormal (adenoma benigno) es la causa. En el resto, se encuentran adenomas múltiples o hiperplasia de las cuatro glándulas, que con frecuencia se asocian a síndromes hereditarios como Neoplasia endocrina múltiple (MEN 1, MEN 2A, MEN 4) o el síndrome HPT-JT. El carcinoma de paratiroides es excepcional pero produce hipercalcemia más grave.
A nivel molecular, los tumores paratiroideos se generan por dos mecanismos: sobreactivación de protooncogenes (como la sobreexpresión de ciclina D1/CCND1, hallada en el 20-40 % de los adenomas esporádicos) o pérdida bialélica de genes supresores de tumores (MEN1 en el cromosoma 11q13, presente también en el 15-20 % de los adenomas esporádicos; CDC73/HRPT2 en el carcinoma de paratiroides).
La causa adquirida más frecuente es la lesión o extirpación quirúrgica inadvertida de las glándulas durante cirugía de cuello (tiroidectomía, paratiroidectomía). Las causas hereditarias incluyen el síndrome de deleción 22q11.2 (DiGeorge), mutaciones en el transcriptor factor GATA3 (síndrome HDR: hipoparatiroidismo, sordera, displasia renal) y la APECED (mutaciones en AIRE), entre otros.
La secreción de PTH es autónoma y desproporcionada al nivel de calcemia. El exceso crónico de PTH produce tres efectos paralelos: (1) aumento del remodelado óseo con neto predominio de la resorción, lo que provoca hipercalcemia y libera fosfato a la circulación; (2) reducción de la fosfatemia por el efecto fosfatúrico renal directo de la PTH (inhibición de NPT2a/NPT2c); y (3) elevación de 1,25(OH)₂D, que amplifica la absorción intestinal de calcio. La resultante bioquímica clásica es hipercalcemia con hipofosfatemia.
La pérdida ósea afecta principalmente el hueso cortical (radio distal, cadera), mientras que el hueso trabecular (columna) queda relativamente preservado. En casos severos y prolongados puede aparecer osteítis fibrosa quística, caracterizada histológicamente por osteoclastos gigantes multinucleados en las lagunas de Howship y sustitución del tejido normal por fibrosis. Hoy este cuadro es muy raro debido al diagnóstico precoz.
Tumores de estirpe escamosa y carcinomas renales producen PTHrP en cantidades suficientes para actuar de forma endocrina sistémica: al activar el PTH1R en hueso y riñón, generan resorción ósea acelerada e hipercalcemia, con PTH suprimida. A diferencia del hiperparatiroidismo primario, los niveles de 1,25(OH)₂D suelen ser bajos o normales, lo que refleja diferencias sutiles en la señalización del PTH1R por PTHrP frente a PTH. La hipercalcemia por osteólisis local en mieloma y linfoma involucra liberación de citocinas (interleucina-1, factor de necrosis tumoral) que activan directamente a los osteoclastos.
La ausencia o déficit de PTH interrumpe los tres mecanismos de mantenimiento de la calcemia: la resorción ósea cae, la reabsorción renal de calcio disminuye y la síntesis de 1,25(OH)₂D se suprime, por lo que la absorción intestinal también decrece. El fosfato, al no ser eliminado por el riñón con la eficiencia habitual, se acumula (hiperfosfatemia). El resultado es hipocalcemia con hiperfosfatemia, en presencia de PTH baja o ausente.
En el PHP la glándula paratiroides funciona con normalidad e incluso se hipertrofia en respuesta a la hipocalcemia, pero los tejidos diana —fundamentalmente el túbulo proximal renal— son resistentes a la acción de la PTH. El mecanismo más frecuente es un déficit funcional de la subunidad Gsα (codificada por el locus GNAS en el cromosoma 20q13.3). La consecuencia bioquímica es indistinguible del hipoparatiroidismo verdadero (hipocalcemia, hiperfosfatemia, excreción urinaria de AMPc disminuida ante PTH exógena), pero con PTH sérica elevada.
La distinción entre PHP1A y PHP1B radica en el patrón de herencia y en la presencia o ausencia de la osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO): talla baja, obesidad de inicio precoz, cara redonda, braquidactilia y calcificaciones heterotópicas. En PHP1A, la mutación inactivante afecta el alelo GNAS materno (cuya expresión en el túbulo proximal es predominante por impronta genómica); la misma mutación en el alelo paterno produce solo el fenotipo AHO sin resistencia hormonal (pseudopseudohipoparatiroidismo, PPHP).
Mutaciones heterocigotas de pérdida de función del CaSR disminuyen la capacidad del receptor para detectar el calcio, de modo que el receptor actúa como si la calcemia estuviera baja. Esto induce una secreción de PTH inapropiadamente normal o levemente elevada y una reabsorción renal de calcio excesiva, lo que produce hipercalcemia leve de por vida con hipocalciuria. Al ser una condición benigna de toda la vida que no se cura con paratiroidectomía, distinguirla del hiperparatiroidismo primario es crítico: el cociente calcio/creatinina en orina (CCCR) suele ser <0,01 en FHH y >0,02 en hiperparatiroidismo primario.
Las manifestaciones clínicas dependen del nivel de calcemia y de la velocidad de instalación. A concentraciones >2,9-3,0 mmol/L (>11,6-12,0 mg/dL) son frecuentes fatiga, depresión, confusión, anorexia, náuseas, vómitos, constipación, poliuria y acortamiento del intervalo QT. Por encima de 3,2 mmol/L (12,8 mg/dL) pueden aparecer calcificaciones en riñón, piel, vasos, pulmón y estómago, con riesgo de insuficiencia renal. La hipercalcemia grave (≥3,7-4,5 mmol/L) constituye una emergencia médica con riesgo de coma y paro cardíaco.
En el hiperparatiroidismo primario, las manifestaciones son predominantemente renales (nefrolitiasis, nefrocalcinosis) y esqueléticas (osteoporosis cortical). Hoy, la mayoría de los pacientes se diagnostican de forma asintomática mediante determinaciones de laboratorio de rutina.
Diagnóstico diferencial clave:
| Hallazgo | Hiperparatiroidismo primario | Hipercalcemia maligna | FHH |
|---|---|---|---|
| PTH | Elevada o inapropiadamente normal | Suprimida | Normal o levemente elevada |
| Calcio urinario | Variable, usualmente elevado | Elevado | Bajo (CCCR <0,01) |
| PTHrP | Normal | Elevada (HHM) | Normal |
| Cronología | Meses a años | Semanas a meses | De por vida |
El inmunoensayo de PTH de doble anticuerpo (segunda generación) es la piedra angular del diagnóstico: PTH elevada o no suprimida ante hipercalcemia confirma causa paratiroidea; PTH suprimida orienta a etiología no paratiroidea (malignidad, vitamina D, alto remodelado).
Las manifestaciones neuromusculares de la hipocalcemia crónica incluyen parestesias, espasmos musculares, espasmo carpopedal y, en casos graves, laringoespasmo y convulsiones. El intervalo QT en el electrocardiograma se prolonga. La presencia de los signos de Chvostek y Trousseau confirma la tetania latente (el signo de Trousseau es más específico y sensible). La hipocalcemia de larga data puede producir aumento de la presión intracraneal con papiledema y calcificación de los ganglios basales, más frecuente en formas hereditarias.
El patrón bioquímico orienta el diagnóstico:
El tratamiento se gradúa según la severidad:
| Nivel de calcemia | Conducta |
|---|---|
| Leve (<3,0 mmol/L / <12 mg/dL) | Hidratación oral o IV, restricción de calcio si aplica |
| Moderada (3,0-3,7 mmol/L / 12-15 mg/dL) | Hidratación IV vigorosa ± antirresortivos |
| Grave (≥3,7 mmol/L / ≥15 mg/dL) | Emergencia: hidratación IV + diuresis forzada + antirresortivos parenterales |
Hidratación y diuresis: La reposición del volumen extracelular aumenta la excreción urinaria de calcio en 100-300 mg/día. Con hidratación más diuresis de sodio forzada (400-500 mmol Na/día), la excreción puede alcanzar 500 mg/día. El furosemide puede usarse para deprimir la reabsorción tubular de calcio, pero solo una vez lograda la euvolemia.
Antirresortivos: Los bifosfonatos (específicamente pamidronato y zoledronato en formulaciones IV) son los agentes de primera línea para hipercalcemia moderada a grave. El zoledronato en dosis de 5 mg IV tiene efecto más rápido y más prolongado que el pamidronato. Nota de posología: el texto de referencia cita 5 mg; la posología habitual en la hipercalcemia de la malignidad es de 4 mg IV en 15 minutos, mientras que los 5 mg corresponden a la dosis anual en osteoporosis y enfermedad de Paget. El denosumab (anticuerpo monoclonal contra RANKL) es el antirresortivo más potente actualmente disponible y puede ser eficaz en hipercalcemia maligna refractaria a bifosfonatos.
Calcitonina: Actúa en horas al inhibir la resorción osteoclástica. Su limitación es la taquifilaxia que se desarrolla en 24-48 horas, por lo que su utilidad se restringe a las primeras 24-48 horas mientras se aguarda el efecto de los bifosfonatos. Dosis habituales: 2-8 UI/kg IV, SC o IM cada 6-12 horas.
Glucocorticoides: Útiles en hipercalcemia por sarcoidosis, intoxicación por vitamina D y ciertos linfomas. Actúan bloqueando la producción excesiva de 1,25(OH)₂D y la respuesta a esta en órganos diana. Dosis: 40-100 mg de prednisona diarios (o equivalente).
Diálisis: Opción de elección en hipercalcemia grave complicada con insuficiencia renal cuando el manejo médico resulta insuficiente.
Quirúrgico (definitivo): La paratiroidectomía es el único tratamiento curativo. Se indica en todo paciente sintomático y, en asintomáticos, cuando se cumple al menos uno de los criterios de las guías de la Quinta Conferencia Internacional (2022):
La cirugía mínimamente invasiva con monitoreo intraoperatorio de PTH (caída >50 % a niveles normales tras la resección) es una alternativa al abordaje convencional. El preoperatorio incluye localización con ecografía cervical, gammagrafía con 99mTc-sestamibi/SPECT, y en casos seleccionados, TC 4D o PET/CT con colina C-11.
Médico (para pacientes no candidatos o que eligen vigilancia):
El seguimiento de los pacientes en vigilancia incluye calcemia y 25-OHD anuales, función renal, calciuria y DXA cada 1-2 años.
El manejo del hiperparatiroidismo secundario incluye restricción de fosfato dietético, agentes fijadores de fosfato (sevelamer, carbonato de calcio), y calcitriol o análogos en dosis cuidadosamente tituladas (0,25-2 μg/día) para suprimir la PTH sin producir hipercalcemia ni enfermedad ósea adinámica. El objetivo es mantener la PTH entre 100 y 300 pg/mL. El hiperparatiroidismo terciario (crecimiento clonal autónomo irreversible) requiere paratiroidectomía.
Convencional: Calcitriol (0,5-1 μg/día) más suplementos orales de calcio (2-4 g/día). Los niveles de calcemia deben mantenerse en el límite inferior del rango normal o ligeramente por debajo para reducir la hipercalciuria y el riesgo de nefrolitiasis y nefrocalcinosis. Las tiazidas reducen la calciuria hasta en 100 mg/día cuando el paciente sigue una dieta baja en sodio.
PTH recombinante: El palopegteriparatida (profármaco que libera PTH(1-34) de forma sostenida tras inyección subcutánea diaria) ha demostrado normalización de calcio sérico y urinario en un ensayo de fase 3 y está aprobado en EE.UU. y Europa. El eneboparatida, agonista biased del receptor PTH con señalización intracelular prolongada, está en fase 3. El objetivo de estas terapias es reproducir la fisiología de la PTH de modo que se normalicen también el fosfato, la actividad renal de vitamina D y el remodelado óseo, aspectos no resueltos con el tratamiento convencional.
El tratamiento es similar al del hipoparatiroidismo, pero con dosis mayores de calcio y análogos activos de vitamina D para mantener la calcemia en rango normal y la PTH en el límite superior o ligeramente elevada. A diferencia del hipoparatiroidismo verdadero, los pacientes con PHP1 no presentan resistencia en el túbulo distal, por lo que la calciuria no suele estar elevada y el riesgo de nefrocalcinosis es menor (salvo por sobretratamiento).
Toda hipocalcemia secundaria a hipomagnesemia grave (<0,4 mmol/L) debe tratarse con reposición de magnesio, preferiblemente parenteral, ya que el déficit intracelular puede ser considerable. La hipocalcemia se corrige rápidamente al normalizarse el magnesio; sin reposición, la PTH permanece suprimida pese al estímulo de la hipocalcemia, y el tratamiento con calcio y vitamina D resulta ineficaz.