Resumen rápido: El sistema cardiovascular es una red de bombeo y distribución cuyo funcionamiento depende de la biología celular coordinada del corazón y los vasos sanguíneos, desde su origen en múltiples linajes embrionarios hasta la contracción molecular de cada latido.
Concepto base: El corazón es un órgano muscular especializado cuya función contráctil depende del acoplamiento excitación-contracción regulado por el calcio; los vasos sanguíneos ajustan el flujo y la presión mediante la fisiología activa del endotelio y el músculo liso vascular.
Cadena clave del acoplamiento excitación-contracción: Potencial de acción → apertura de canales de Ca²⁺ tipo L (sarcolema y túbulos T) → Ca²⁺ desencadena liberación de Ca²⁺ desde el retículo sarcoplásmico (RyR2) → Ca²⁺ se une a troponina C → cambio conformacional en tropomiosina → exposición de sitios activos en actina → ciclo de puentes cruzados actina-miosina (hidrólisis de ATP) → contracción → recaptación de Ca²⁺ por SERCA₂ₐ → relajación
Puntos que suelen preguntarse:
El corazón comienza a funcionar temprano en la embriogénesis y nunca se detiene: distribuye nutrientes, señales moleculares y oxígeno mientras continúa creciendo y sufriendo transformaciones morfogenéticas complejas. En el adulto, cada latido resulta de una cadena de eventos moleculares finamente coordinados que vinculan el potencial de acción eléctrico con la contracción mecánica. Los vasos sanguíneos, por su parte, no son conductos pasivos: participan activamente en la regulación del tono, la inflamación, la hemostasia y el crecimiento tisular. Comprender esta biología celular es indispensable para entender tanto la fisiología normal como las bases de enfermedades como la Hipertensión arterial, la Cardiopatía isquémica y la Insuficiencia cardíaca.
Los precursores cardíacos tempranos surgen en campos bilaterales del mesodermo esplácnico lateral y migran hacia la línea media para formar el tubo cardíaco lineal: una capa de endocardio y una capa de cardiomiocitos que laten espontáneamente. En esta etapa se distinguen dos poblaciones:
Las células del segundo campo tienen una expresión génica y una fisiología del manejo del calcio características. Sus distintas procedencias embrionarias se correlacionan con perfiles de expresión génica diferenciables en el adulto y ayudan a explicar por qué ciertas cardiopatías congénitas y adquiridas afectan selectivamente regiones específicas del corazón.
Tras el plegamiento y la formación de cámaras, una serie de eventos morfogenéticos separa la circulación derecha de la izquierda y divide las aurículas de los ventrículos. Las válvulas cardíacas se forman a partir de los cojines endocárdicos: los cardiomiocitos secretan una matriz extracelular rica en ácido hialurónico (denominada "gelatina cardíaca") que se acumula en estos cojines. Señales provenientes del miocardio suprayacente desencadenan una transformación epitelio-mesenquimal en las células endocárdicas subyacentes; estas células invaden y pueblan la matriz del cojín, proliferan y forman las valvas maduras.
Los grandes vasos se desarrollan como series simétricas de arcos aórticos que luego se remodelan asimétricamente. Las células de la cresta neural, que migran desde el tubo neural dorsal, son imprescindibles para esta remodelación y para la septación del tronco arterioso. Las células musculares lisas de la túnica media de los arcos aórticos, el conducto arterioso y las arterias carótidas derivan de la cresta neural; por contraste, el músculo liso de la aorta descendente proviene del mesodermo de la placa lateral. Las células de la cresta neural son sensibles al ácido retinoico (vitamina A) y al ácido fólico, lo que explica la asociación entre deficiencias maternas de estas vitaminas y cardiopatías congénitas que involucran remodelación anormal de los arcos aórticos. Los orígenes embrionarios compartidos de distintos tipos celulares cardiovasculares también explican las asociaciones sindromáticas entre diversas cardiopatías congénitas y anomalías extracardíacas.
La formación de las arterias coronarias requiere la incorporación de células epicárdicas procedentes del órgano proepicárdico, un derivado del septo transverso que también contribuye a la porción fibrosa del diafragma y al hígado. Las células proepicárdicas aportan músculo liso a las coronarias y son necesarias para su correcto patrón de distribución; fibroblastos del corazón también pueden originarse en el proepicardio.
El sistema de conducción, que genera y propaga impulsos eléctricos, se diferencia a partir de precursores de cardiomiocitos y comprende dos tipos funcionales:
Cada tipo celular del sistema de conducción se distingue por sus proteínas de unión en hendidura y sus canales iónicos, que definen las propiedades eléctricas locales. Defectos del desarrollo en este sistema pueden originar trastornos electrofisiológicos como el bloqueo cardíaco congénito o síndromes de preexcitación (Wolff-Parkinson-White). Para mayor profundidad sobre la electrofisiología, ver Electrofisiología cardíaca.
Los vasos participan en la biología de la enfermedad y en la función fisiológica de prácticamente todos los órganos. Los capilares son los vasos de menor calibre: consisten en una monocapa de células endoteliales sobre una membrana basal, rodeadas de forma discontinua por pericitos, células con propiedades similares al músculo liso.
Las arterias tienen habitualmente una estructura trilaminar:
Las arteriolas son arterias musculares de pequeño calibre que regulan la presión arterial y el flujo en los lechos arteriales. Las arterias musculares de calibre mediano también tienen capas prominentes de músculo liso que participan en la aterogenesis. Las arterias elásticas de mayor calibre presentan bandas concéntricas de células de músculo liso intercaladas con capas de matriz extracelular rica en elastina; las arterias grandes requieren nutrición propia de la túnica media, provista por la vasa vasorum. Entre la íntima y la media se interpone la lámina elástica interna, y entre la media y la adventicia, la lámina elástica externa. Las venas tienen túnicas medias mucho más delgadas y adventacias más prominentes que las arterias de calibre equivalente.
El endotelio forma la interfaz entre los tejidos y el compartimento sanguíneo, regulando el paso de moléculas y células. En condiciones normales mantiene un conjunto de propiedades homeostáticas que se resumen en la siguiente tabla:
| Propiedad homeostática | Propiedad disfuncional (patología) |
|---|---|
| Balance vasodilatación/vasoconstricción | Vasoconstricción predominante |
| Antitrombótico, profibrinolítico | Protrombótico, antifibrinolítico |
| Antiinflamatorio | Proinflamatorio |
| Antiproliferativo | Proproliferativo |
| Antioxidante | Pro-oxidante |
| Barrera selectiva permeable | Falla de barrera ("capillary leak") |
Entre los mediadores vasodilatadores endoteliales se encuentran el Óxido nítrico (NO), la prostaciclina y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio. Un estímulo homeostático fundamental es el flujo sanguíneo laminar; su medición (dilatación mediada por flujo en la arteria braquial) evalúa directamente la función vasodilatadora endotelial en humanos. El endotelio también produce vasoconstrictores potentes como la endotelina. En condiciones patológicas, la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno, como el anión superóxido, inactiva el NO y promueve estrés oxidativo local; la exposición excesiva a Angiotensina II es un ejemplo de este mecanismo.
El endotelio regula además el tráfico leucocitario: en condiciones normales interactúa poco con leucocitos circulantes, pero ante endotoxinas bacterianas o citocinas proinflamatorias expresa moléculas de adhesión y quimiocinas que reclutan selectivamente distintas clases de leucocitos. Las infecciones bacterianas agudas favorecen el reclutamiento de granulocitos; enfermedades inflamatorias crónicas como la aterosclerosis favorecen el de monocitos.
En la hemostasia, citocinas inflamatorias, endotoxina o Angiotensina II pueden inducir la producción endotelial del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), el principal inhibidor de la fibrinólisis, y la expresión del Factor tisular, potente procoagulante implicado en la Coagulación intravascular diseminada de la sepsis. Así, en circunstancias patológicas, la disfunción endotelial tiende a favorecer la acumulación local de trombo en lugar de combatirla.
Finalmente, el endotelio regula el crecimiento del músculo liso subyacente mediante glicosaminoglicanos de heparán sulfato que inhiben su proliferación. Ante una lesión vascular, factores de crecimiento y quimioatrayentes derivados del endotelio, como el factor de crecimiento derivado de plaquetas, inducen la migración y proliferación de células de músculo liso.
La contracción del músculo liso en las arterias musculares determina la presión arterial, el flujo regional y la poscarga del ventrículo izquierdo; el tono venoso regula la capacitancia del árbol venoso e influye sobre la precarga ventricular. En el adulto, las células de músculo liso raramente se replican en ausencia de lesión o activación inflamatoria; sin embargo, su proliferación y migración contribuyen a las estenosis arteriales en la Cardiopatía isquémica, al remodelado arteriolar en la Hipertensión arterial y a la respuesta hiperplásica arterial ante lesiones. En la circulación pulmonar, la migración y proliferación del músculo liso subyacen a la patología vascular en estados de flujo elevado sostenido, como los cortocircuitos izquierda-derecha con hipertensión pulmonar resultante.
Las células de músculo liso secretan la mayor parte de la matriz extracelular vascular; la producción excesiva de colágeno y glicosaminoglicanos contribuye al remodelado y la rigidez arterial observados en la hipertensión y la aterosclerosis. En arterias elásticas como la aorta, la capacidad de almacenar la energía cinética de la sístole favorece la perfusión tisular durante la diástole. La rigidez arterial, asociada al envejecimiento o la enfermedad, incrementa la poscarga del ventrículo izquierdo.
El principal mecanismo de contracción es el aumento de la concentración citoplásmica de Ca²⁺, proveniente tanto del influjo transmembrana como de la liberación de reservas intracelulares. Los canales de Ca²⁺ tipo L dependientes de voltaje se abren ante la despolarización de membrana; el influjo local puede desencadenar liberación adicional desde el retículo sarcoplásmico (denominada "chispa de Ca²⁺"), incrementando el tono. Los agonistas vasoconstrictores también elevan el Ca²⁺ intracelular mediante la activación de fosfolipasa C dependiente de receptor, que hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato para generar diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trisfosfato (IP₃); el IP₃ se une a receptores del retículo sarcoplásmico y libera Ca²⁺ al citoplasma.
La contracción depende de la fosforilación de la cadena ligera de miosina, que refleja el equilibrio entre quinasas y fosfatasas. El Ca²⁺ activa la quinasa de la cadena ligera de miosina (MLCK) a través de la calmodulina, potenciando la actividad ATPasa de la miosina y la contracción. La fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MLCP) ejerce el efecto opuesto, reduciendo la actividad ATPasa y la fuerza contráctil.
El sistema nervioso autónomo y el endotelio modulan el músculo liso vascular a través de vías convergentes. Los arcos reflejos de respuesta rápida, modulados por entradas centrales, responden a múltiples señales sensoriales mediante tres clases neuronales:
Las células de músculo liso vascular tienen origen variado: algunas del músculo liso arterial superior derivan de la cresta neural; las de arterias del tronco inferior provienen de estructuras mesodérmicas vecinas. Los progenitores endoteliales embrionarios derivan del mesodermo. En el adulto, progenitores endoteliales residentes o derivados de la médula ósea pueden contribuir a la reparación de arterias dañadas; células madre vasculares residentes en la pared del vaso pueden dar origen a músculo liso en arterias lesionadas o ateromatosas.
El reclutamiento y crecimiento de vasos sanguíneos (arteriogénesis) y de nuevos capilares (angiogénesis) pueden ocurrir en respuesta a hipoxia crónica e isquemia tisular. Factores de crecimiento como el VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y el FGF (factor de crecimiento fibroblástico) activan cascadas de señalización que estimulan la proliferación endotelial y la formación de tubos vasculares. Moléculas de guía, incluidos miembros de la familia de las semaforinas, dirigen el patrón de los vasos nascientes atrayéndolos o repeliéndolos. La arteriogénesis ante una arteria obstruida resulta de la activación selectiva de factores de crecimiento y, posiblemente, de progenitores endoteliales locales o circulantes. La regeneración vascular verdadera, es decir, el desarrollo de un nuevo vaso con sus tres capas celulares, no ocurre normalmente en mamíferos adultos.
La mayor parte de la masa ventricular está compuesta por cardiomiocitos, con dimensiones típicas de 60 a 140 μm de longitud y 17 a 25 μm de diámetro. Cada célula contiene múltiples miofibrillas que recorren toda su longitud, compuestas por series de sarcómeros repetidos. Entre las miofibrillas se encuentran mitocondrias, el retículo sarcoplásmico (RS) y un único núcleo central.
El sarcómero, unidad estructural y funcional de la contracción, se extiende entre dos líneas Z consecutivas (distancia de 1,6 a 2,2 μm según el grado de contracción o estiramiento). En su centro se distingue la banda A (zona de solapamiento actina-miosina, longitud constante de ≈1,5 μm), flanqueada por las bandas I (que contienen solo filamentos delgados y son de longitud variable).
La titina, una proteína miofibrilar enormemente grande y flexible, conecta la miosina con la línea Z; su elasticidad contribuye a las propiedades mecánicas pasivas del corazón. La distrofina, proteína citoesquelética unida al complejo distroglicano en las uniones de adherencia de la membrana, ancla el sarcómero a la membrana celular en los sitios de acoplamiento con los miocitos adyacentes. Mutaciones en proteínas sarcoméricas y citoesqueléticas causan diversas cardiopatías mendelianas y aumentan la susceptibilidad a cardiomiopatías tóxicas (por ejemplo, por alcohol o quimioterapia) y a las causadas por otros estresores adquiridos.
La contracción muscular se basa en que tanto los filamentos gruesos como los delgados mantienen su longitud constante durante el proceso: son los filamentos delgados los que se deslizan entre los gruesos, acortando las bandas I y aproximando las líneas Z entre sí, mientras la banda A permanece constante. El ciclo de puentes cruzados comprende cuatro pasos secuenciales:
La actividad de la ATPasa de miosina determina la velocidad de formación y ruptura de los puentes cruzados y, en última instancia, la velocidad de contracción. El ciclo continúa mientras el Ca²⁺ permanezca unido a la troponina C; se detiene cuando el Ca²⁺ citosólico cae por debajo de un nivel crítico y el complejo troponina-tropomiosina vuelve a inhibir la interacción actina-miosina.
En reposo, el cardiomiocito está polarizado: el interior tiene carga negativa respecto al exterior, con un potencial transmembrana de –80 a –100 mV. La sarcolema es en gran medida impermeable al Na⁺ en reposo, y una bomba Na⁺/K⁺-ATPasa energizada por ATP extruye Na⁺ y mantiene los gradientes iónicos de reposo (K⁺ alto intracelular; Na⁺ alto extracelular; Ca²⁺ extracelular muy superior al Ca²⁺ libre intracelular).
Durante el potencial de acción, la corriente despolarizante se propaga a través del sistema de túbulos transversos (sistema T), invaginaciones de la sarcolema que penetran profundamente en los haces de miofibrillas a nivel de las líneas Z. Durante la meseta del potencial de acción (fase 2), los canales de Ca²⁺ tipo L de la sarcolema se abren, permitiendo un influjo de Ca²⁺. La cantidad de Ca²⁺ que ingresa por esta vía es modesta y, por sí sola, insuficiente para activar la contracción; sin embargo, actúa como señal desencadenante de la liberación de Ca²⁺ inducida por Ca²⁺ desde el RS a través del receptor de rianodina cardíaco (RyR2). Esta amplificación eleva el Ca²⁺ citosólico hasta los niveles necesarios para la contracción. Proteínas reguladoras inhiben el RyR2; alteraciones genéticas o factores exógenos que afectan la estabilidad del manejo del Ca²⁺ en el RS pueden deteriorar la contracción o generar Arritmias ventriculares.
El Ca²⁺ liberado difunde hacia la troponina C miofibrilar, suprime la inhibición de la contracción y activa los miofilamentos. Durante la repolarización, la Ca²⁺-ATPasa del retículo sarcoplásmico (SERCA₂ₐ) recapta el Ca²⁺ contra gradiente de concentración hacia el RS, donde queda almacenado complejado con calsequestrina. Este descenso del Ca²⁺ citosólico lleva el Ca²⁺ por debajo del nivel crítico, inhibe la interacción actomiosina y permite la relajación miocárdica. Adicionalmente, un intercambiador Na⁺/Ca²⁺ en la sarcolema contribuye a reducir el Ca²⁺ citosólico. La fosforilación de la proteína fosfolamban del RS por la proteína quinasa A (PKA), mediada por AMPc, activa la SERCA₂ₐ, acelerando la captación de Ca²⁺ y, con ello, la relajación; este efecto se denomina lusiotrópico.
La estimulación adrenérgica incrementa el estado inotrópico mediante la activación de receptores β-adrenérgicos, la activación de la adenilato ciclasa a través de proteínas G estimuladoras, la formación de AMPc y la activación de PKA que fosforila los canales de Ca²⁺ sarcolemales, aumentando el influjo. La mayoría de los agentes con efecto inotrópico positivo, incluidos los glucósidos digitálicos, actúan incrementando el Ca²⁺ citoplásmico. Alteraciones de cualquier componente de este sistema pueden deteriorar la contracción o la relajación y conducir a Insuficiencia cardíaca o Arritmias ventriculares.
El volumen sistólico, y con él el Gasto cardíaco, depende de tres determinantes principales: precarga, poscarga y contractilidad.
La precarga determina la longitud del sarcómero al inicio de la contracción. La fuerza contráctil es óptima a longitudes de sarcómero de ≈2,2 μm, donde tanto la sensibilidad de los miofilamentos al Ca²⁺ como la eficiencia de las interacciones entre filamentos son máximas. Esta relación entre longitud inicial de la fibra y fuerza desarrollada constituye la ley de Starling del corazón: dentro de ciertos límites, la fuerza de contracción ventricular depende de la longitud diastólica final del músculo cardíaco, que en el corazón íntegro se correlaciona estrechamente con el volumen telediastólico. La presión telediastólica ventricular puede servir como sustituto del volumen telediastólico en la práctica clínica. Los principales determinantes de la precarga incluyen la volemia, la distribución del volumen sanguíneo (posición corporal, presión intratorácica e intrapericárdica, tono venoso, acción de bomba de los músculos esqueléticos) y la contracción auricular.
La poscarga es la tensión que el músculo ventricular debe desarrollar durante la eyección. La ley de Laplace establece que la tensión de la fibra miocárdica es proporcional al producto de la presión intracavitaria y el radio ventricular, dividido por el grosor de la pared. Por tanto, a igual presión aórtica, un ventrículo dilatado tiene mayor poscarga que uno de tamaño normal; un ventrículo hipertrófico tiene menor poscarga que uno normal. A mayor poscarga, menor acortamiento de las fibras y menor volumen sistólico.
Cuando la contractilidad está deteriorada y el ventrículo se dilata, la poscarga aumenta por la ley de Laplace y limita aún más el Gasto cardíaco, incrementando el volumen ventricular y estableciendo un círculo vicioso, especialmente en pacientes con Cardiopatía isquémica y suministro limitado de oxígeno miocárdico. El tratamiento con vasodilatadores tiene el efecto opuesto: al reducir la poscarga, el Gasto cardíaco aumenta. La poscarga depende de la resistencia vascular sistémica, las propiedades biomecánicas del árbol arterial y el volumen de sangre en él al inicio de la eyección.
La contractilidad es la capacidad intrínseca de acortamiento a cualquier nivel dado de precarga y poscarga; su principal determinante molecular es el Ca²⁺ citoplásmico. Los factores que la incrementan incluyen la estimulación adrenérgica neuronal y humoral, los agentes inotrópicos exógenos y la taquicardia moderada. La reducen la isquemia miocárdica, la necrosis celular, las alteraciones de proteínas sarcoméricas y citoesqueléticas, la fibrosis, la sobreexpresión crónica de neurohormonas y el remodelado ventricular.
En la curva de función ventricular, un incremento de contractilidad desplaza la curva hacia arriba y a la izquierda (mayor trabajo sistólico a cualquier presión telediastólica); una reducción la desplaza hacia abajo y a la derecha. La fracción de eyección (cociente entre volumen sistólico y volumen telediastólico; valor normal 67 ± 8 %) es un índice sensible de función sistólica, frecuentemente deprimida en la Insuficiencia cardíaca sistólica incluso cuando el volumen sistólico es normal. Los volúmenes telediastólico (normal 75 ± 20 mL/m²) y telesistólico (normal 25 ± 7 mL/m²) también reflejan la función sistólica.
La respuesta al ejercicio ilustra la interacción de los tres determinantes. La hiperventilación, la acción de bomba de los músculos activos y la venoconstricción aumentan el retorno venoso y la precarga. Simultáneamente, la estimulación adrenérgica y la taquicardia potencian la contractilidad, elevando el volumen sistólico y el trabajo sistólico con escaso o nulo cambio en el volumen y la presión telediastólicos. La vasodilatación en los músculos ejercitados limita el incremento de la poscarga, lo que permite alcanzar gastos cardíacos hasta cinco veces mayores que el basal durante el ejercicio máximo, con presiones arteriales solo moderadamente superiores a las del reposo.
El llenado ventricular depende de dos características del miocardio: la velocidad y extensión de la relajación activa, y la distensibilidad pasiva de la pared ventricular. La relajación activa está determinada principalmente por la velocidad de recaptación de Ca²⁺ por el RS mediante la SERCA₂ₐ, proceso dependiente de ATP que puede potenciarse con la estimulación adrenérgica y deteriorarse con la isquemia cuando la disponibilidad de ATP es limitada. La rigidez pasiva aumenta con la hipertrofia, la fibrosis y condiciones que infiltran el ventrículo (como la amiloidosis), o por restricción extrínseca (pericarditis constrictiva).
En condiciones normales, el llenado ventricular es más rápido en la diástole temprana que durante la sístole auricular. Con deterioro leve a moderado de la relajación, la velocidad de llenado diastólico temprano disminuye y el llenado presistólico aumenta. Con mayor rigidez puede observarse un patrón "pseudo-normalizado", en el que el llenado diastólico temprano parece acelerarse a causa del incremento de la presión auricular izquierda aguas arriba del ventrículo.
El corazón requiere un suministro continuo de ATP no solo para la contracción mecánica, sino para mantener la homeostasis iónica y bioquímica. Los principales determinantes del consumo de oxígeno miocárdico son el desarrollo de tensión, la frecuencia de contracción y el nivel de contractilidad; en conjunto representan aproximadamente el 15 % del consumo de oxígeno de todo el organismo.
La producción de ATP miocárdico requiere la generación de acetil-CoA, que puede derivar de ácidos grasos libres (AGL), glucosa, lactato, aminoácidos y cuerpos cetónicos (en orden descendente de contribución habitual). En el estado de ayuno y reposo, los AGL circulantes proveen aproximadamente el 70 % del acetil-CoA cardíaco. En estado postprandial, con elevación de glucosa e insulina, el metabolismo de la glucosa aumenta y el de los AGL disminuye. El trabajo cardíaco intenso, los agentes inotrópicos, la hipoxia y la isquemia leve potencian la captación y el metabolismo de glucosa; por el contrario, la estimulación β-adrenérgica eleva los AGL circulantes a expensas de la glucosa.
La isquemia miocárdica grave inhibe la piruvato deshidrogenasa citoplásmica, produciendo metabolismo incompleto de la glucosa hacia ácido láctico (glucólisis anaerobia), que genera mucho menos ATP por mol de glucosa que el metabolismo aeróbico. Las altas concentraciones de AGL que pueden ocurrir cuando la estimulación adrenérgica se superpone a isquemia grave reducen la fosforilación oxidativa, disminuyen el contenido de ATP y deterioran la contracción; además, los productos de degradación de los AGL pueden ejercer efectos tóxicos o arritmogénicos sobre las membranas celulares cardíacas.
La energía miocárdica se almacena como fosfato de creatina (FC), en equilibrio con el ATP. En estados de reducida disponibilidad energética, las reservas de FC disminuyen primero. La hipertrofia cardíaca, la fibrosis, la taquicardia, el aumento de tensión parietal por dilatación ventricular y el incremento del Ca²⁺ citoplásmico contribuyen todos a mayores necesidades energéticas. Cuando esto se combina con reducción de la reserva de flujo coronario, puede producirse un desequilibrio entre producción y demanda de ATP que empeore o cause Insuficiencia cardíaca.