Resumen rápido: Los trastornos hemostáticos de origen plaquetario o vascular abarcan desde la disminución del recuento plaquetario hasta defectos cualitativos de la función plaquetaria, pasando por la enfermedad de von Willebrand (el trastorno hemorrágico hereditario más frecuente) y las vasculopatías que favorecen el sangrado. Su comprensión requiere integrar la biología plaquetaria, la función del Factor von Willebrand y el estado del endotelio.
Concepto base: La hemostasia primaria depende del equilibrio entre la función plaquetaria y el estado de la pared vascular; cualquier alteración cuantitativa o cualitativa en alguno de estos dos componentes puede resultar en sangrado o, paradójicamente, en trombosis.
Cadena clave:
Puntos que suelen preguntarse:
La hemostasia es un proceso dinámico en el que las plaquetas y la pared vascular cumplen papeles centrales. Tras una lesión vascular, las plaquetas se adhieren al colágeno y al Factor von Willebrand expuesto en el subendotelio, se activan y forman el tapón plaquetario primario. La superficie de la plaqueta activada constituye el principal sitio fisiológico para la activación de los factores de la Cascada de coagulación, con la consiguiente generación de fibrina y la consolidación del coágulo.
El endotelio íntegro mantiene activamente un fenotipo antitrombótico: produce vasodilatadores como el Óxido nítrico, que también inhibe la función plaquetaria. Cuando se lesiona, este equilibrio se invierte y el endotelio promueve la coagulación, la activación plaquetaria y la vasoconstricción. Los vasodilatadores endoteliales son, por lo general, inhibidores plaquetarios, mientras que los vasoconstrictores (como la endotelina) pueden actuar como activadores plaquetarios. El resultado neto de cualquier perturbación en este sistema puede ser sangrado (cuando fallan las plaquetas en número o función) o trombosis (cuando el endotelio adquiere un estado protrombótico persistente).
Las plaquetas se liberan desde los megacariocitos en los senos capilares de la médula ósea, principalmente bajo el influjo del flujo sanguíneo. El recuento plaquetario normal oscila entre 150,000 y 450,000/µL, con una vida media de 7 a 10 días. El regulador principal de la producción plaquetaria es la trombopoyetina (TPO), sintetizada en el hígado y otros órganos. La TPO se une a sus receptores en las plaquetas circulantes y en los megacariocitos, siendo así eliminada de la circulación. Por este mecanismo, una reducción en la masa plaquetaria y megacariocítica eleva los niveles disponibles de TPO, estimulando mayor producción. Este circuito de retroalimentación explica por qué los estados de baja carga plaquetaria promueven la trombopoyesis.
Aproximadamente un tercio de las plaquetas reside en el bazo, proporción que aumenta en la esplenomegalia, aunque el recuento raramente cae por debajo de 40,000/µL solo por secuestro esplénico. Las plaquetas son anucleadas, lo que limita su capacidad de sintetizar nuevas proteínas, aunque son metabólicamente muy activas. Contienen gránulos alfa (con Factor von Willebrand, fibrinógeno, Factor plaquetario 4 y otros procoagulantes) y gránulos densos (con ADP, ATP y serotonina), cuyo contenido se libera tras la activación para reclutar más plaquetas al sitio de lesión.
La adhesión plaquetaria inicial se produce principalmente a través del Factor von Willebrand, que actúa como puente entre el receptor GPIb-IX-V de la plaqueta y el colágeno subendotelial. Esta adhesión genera señales intracelulares que activan el receptor Glucoproteína IIb/IIIa, responsable de la agregación plaquetaria al unir fibrinógeno y FvW entre plaquetas adyacentes.
Los trastornos plaquetarios se dividen según el mecanismo primario afectado:
| Categoría | Mecanismo principal | Ejemplo representativo |
|---|---|---|
| Trombocitopenia | ↓ recuento plaquetario (< 150,000/µL) | PTI, HIT, TTP |
| Trombocitosis | ↑ recuento plaquetario | Reactiva, mieloproliferativa |
| Disfunción cualitativa heredada | Defecto de receptor o de gránulos con recuento normal | Glanzmann, Bernard-Soulier |
| Disfunción cualitativa adquirida | Uremia, fármacos, bypass cardiopulmonar | Plaquetopenia urémica |
La trombocitopenia resulta de uno o más de tres mecanismos:
| Mecanismo | Causas frecuentes | Característica orientadora |
|---|---|---|
| ↓ Producción medular | Aplasia, quimioterapia, mielodisplasia, infiltración | Suele afectar otras líneas celulares |
| Secuestro esplénico | Cirrosis, hipertensión portal, esplenomegalia | Recuento raramente < 40,000/µL aisladamente |
| ↑ Destrucción (inmune) | PTI, HIT, LES, VIH, fármacos | Frotis con plaquetas grandes; otras líneas normales |
| ↑ Destrucción (no inmune) | TTP, SHU, Coagulación intravascular diseminada | Esquistocitos en frotis (microangiopatía) |
| Infecciosa | Infecciones virales y bacterianas | Causa no iatrogénica más frecuente |
Un paso crítico en la evaluación inicial es descartar la pseudotrombocitopenia, un artefacto in vitro en el que anticuerpos (habitualmente IgG) aglutinan las plaquetas cuando la sangre se recoge en tubos con EDTA. Ante un recuento bajo sin causa aparente, siempre debe confirmarse en tubo con citrato o heparina, o mediante frotis de sangre no anticoagulada.
Las petequias son el primer signo clínico de trombocitopenia y aparecen en áreas de mayor presión venosa (tobillos y pies en el paciente ambulatorio) cuando el recuento cae suficientemente. La púrpura húmeda (ampollas hemorrágicas en la mucosa oral) se considera indicativa de riesgo aumentado de hemorragia potencialmente mortal. Se requieren aproximadamente 5,000 a 10,000 plaquetas/µL para mantener la integridad vascular en la microcirculación.
Las infecciones virales y bacterianas son la causa no iatrogénica más frecuente de trombocitopenia. Pueden afectar tanto la producción como la supervivencia plaquetaria, y en algunos casos activan mecanismos inmunológicos. En la mononucleosis infecciosa y en la infección temprana por VIH, el componente inmune es especialmente relevante. En fases avanzadas del VIH, la pancitopenia con producción plaquetaria disminuida y displásica es más característica. En niños, la trombocitopenia inmunitaria postviral suele resolverse de manera espontánea.
Los fármacos representan la causa más frecuente de trombocitopenia en el paciente hospitalizado. Los anticuerpos clásicos dependientes del fármaco reaccionan con antígenos plaquetarios específicos únicamente en presencia del fármaco: la trombocitopenia se desarrolla tras un período de exposición inicial (mediana de 21 días) o al reexponerse, y se resuelve habitualmente en 7 a 10 días tras la suspensión. Este patrón es especialmente frecuente con quinina y sulfonamidas. Los inhibidores de Glucoproteína IIb/IIIa (como el abciximab) se comportan de manera diferente: la trombocitopenia puede presentarse en las primeras 24 horas de la primera exposición, aparentemente porque existen anticuerpos naturales con reactividad cruzada frente al complejo fármaco-plaqueta.
La HIT se distingue de otras trombocitopenias medicamentosas en dos aspectos fundamentales. Primero, la trombocitopenia no suele ser grave (el nadir raramente cae por debajo de 20,000/µL). Segundo, y de forma paradójica, la HIT no se asocia a sangrado sino a un marcado incremento del riesgo trombótico, tanto venoso como arterial.
El mecanismo patogénico central involucra la formación de anticuerpos contra un complejo formado por el Factor plaquetario 4 (PF4) y la heparina u otros glucosaminoglucanos. Los anticuerpos anti-heparina/PF4 activan las plaquetas a través del receptor FcγRIIa, pero también activan monocitos, células endoteliales y proteínas de la coagulación, lo que explica el estado protrombótico severo. Muchos pacientes expuestos a heparina desarrollan anticuerpos anti-PF4/heparina sin consecuencias clínicas aparentes; solo una fracción progresa a HIT clínica, y de estos, hasta un 50% desarrollará trombosis (HITT).
La HIT puede ocurrir tanto con heparina no fraccionada como con heparina de bajo peso molecular, aunque es más frecuente con la primera. La mayoría de los casos se presentan entre los días 5 y 14 de exposición. En pacientes que recibieron heparina en los últimos 100 días y tienen anticuerpos circulantes residuales, puede presentarse antes del quinto día. Raramente, la trombocitopenia y la trombosis comienzan días después de suspender toda heparina (HIT de inicio tardío).
Un síndrome similar a la HIT espontánea se ha descrito tras la vacunación con vacunas basadas en adenovirus contra COVID-19, denominado trombocitopenia e trombosis inmunitaria inducida por vacuna (VITT). Este síndrome se caracteriza por niveles elevados de dímero D y trombosis en sitios inusuales como los senos venosos cerebrales, con una mortalidad aproximada del 20%.
Para orientar el diagnóstico se recomienda el sistema de puntuación de las 4T: trombocitopenia, temporalidad de la caída del recuento, trombosis u otras secuelas (como reacciones cutáneas localizadas), y otras causas de trombocitopenia no evidentes. Este sistema es muy útil para excluir la HIT, aunque puede sobrediagnosticarla en entornos donde la trombocitopenia y la trombosis coexisten frecuentemente por otras razones (como en la UCI).
La PTI es un trastorno adquirido en el que se produce destrucción inmunomediada de plaquetas y, posiblemente, inhibición de su liberación desde el megacariocito. En niños suele ser aguda y autolimitada, a menudo precedida por una infección. En adultos predomina la forma crónica, aunque puede ocurrir remisión espontánea en algunos casos, habitualmente dentro de los primeros meses del diagnóstico. La PTI se considera secundaria cuando se asocia a un trastorno subyacente (lupus eritematoso sistémico, VIH, hepatitis C).
La PTI se caracteriza por sangrado mucocutáneo (equimosis, petequias, hemorragia en mucosa oral o gastrointestinal, menorragia) con recuento plaquetario bajo y frotis periférico por lo demás normal. Las pruebas serológicas para anticuerpos tienen baja sensibilidad y especificidad; el diagnóstico es clínico y de exclusión. En mayores de 60 años con trombocitopenia aislada, o en quienes no responden a la terapia inicial, debe examinarse la médula ósea para descartar mielodisplasia.
La trombocitopenia heredada es infrecuente y puede presentarse de forma aislada o como parte de un síndrome, con herencia autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al X. Varias formas de macrotrombocitopenia autosómica dominante se asocian a variantes en el gen MYH9 (cadena pesada de miosina no muscular), incluyendo la anomalía de May-Hegglin y los síndromes de Sebastian, Epstein y Fechtner. El rasgo morfológico común es la presencia de plaquetas grandes en el frotis. Algunas variantes genéticas en este grupo conllevan mayor riesgo de malignidad hematológica.
Las microangiopatías trombóticas forman un grupo de trastornos definidos por anemia hemolítica microangiopática (esquistocitos en el frotis), trombocitopenia, evidencia de hemólisis (LDH elevada, bilirrubina indirecta elevada, haptoglobina baja) y trombosis microvascular.
Púrpura trombocitopénica trombótica. La PTT se describió originalmente con una pentada: anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia, insuficiencia renal, manifestaciones neurológicas y fiebre. Con el diagnóstico más precoz actual, la presentación completa de los cinco elementos es menos habitual. El mecanismo central es la deficiencia de, o la presencia de anticuerpos inhibidores contra, la metaloproteasa ADAMTS13, que normalmente escinde los multímeros ultralargos del FvW secretados por el endotelio. Cuando ADAMTS13 es insuficiente, estos multímeros persisten en la circulación y promueven la adhesión y la agregación plaquetaria patológica en la microvasculatura. Los niveles de actividad de ADAMTS13 inferiores al 10% son diagnósticos de PTT.
A diferencia de la Coagulación intravascular diseminada, donde predomina el consumo de factores de coagulación con elevación del tiempo de protrombina y del tiempo de tromboplastina parcial activado, en la PTT y en el SHU estos tiempos son característicamente normales.
Síndrome hemolítico urémico. El SHU se define por la tríada de insuficiencia renal aguda, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. La forma típica aparece precedida por un episodio diarreico, a menudo hemorrágico, predominantemente en niños; Escherichia coli O157:H7 es el serotipo etiológico más frecuente. El SHU atípico (aHUS) suele deberse a defectos genéticos en proteínas reguladoras del complemento o a anticuerpos contra estas proteínas, con activación crónica del complemento como resultado. Los niveles de ADAMTS13 son generalmente normales en el SHU, lo que ayuda a distinguirlo de la PTT.
La trombocitosis se debe casi siempre a ferropenia, inflamación, cáncer o infección (trombocitosis reactiva), o a un proceso mieloproliferativo subyacente (trombocitemia esencial, policitemia vera). La trombocitosis reactiva no se ha asociado claramente con mayor riesgo trombótico. Paradójicamente, recuentos muy elevados (superiores a 1.5 millones/µL) en el contexto mieloproliferativo pueden asociarse a mayor riesgo de sangrado, al menos en parte por adquisición de una forma de enfermedad de von Willebrand adquirida secundaria a la captación y eliminación del FvW por las plaquetas en exceso.
Trastornos heredados. Los ejemplos más representativos son dos enfermedades de herencia autosómica recesiva:
El trastorno del pool de almacenamiento (storage pool disorder) es el trastorno cualitativo autosómico dominante más clásico y resulta de anomalías en la formación de los gránulos plaquetarios; también se observa como parte del síndrome de Hermansky-Pudlak. Los síntomas hemorrágicos son variables, frecuentemente leves. El grupo más frecuente de trastornos cualitativos hereditarios son los defectos de secreción, que impiden la liberación normal del contenido granular.
Trastornos adquiridos. Los fármacos son la causa más común de disfunción plaquetaria adquirida, ya sea intencional (terapia antiplaquetaria con Antiagregantes) o inadvertida (como con penicilinas a dosis altas). La uremia produce disfunción plaquetaria por un mecanismo probablemente multifactorial, cuyo resultado es un defecto en la adhesión y la activación. La circulación extracorpórea en el bypass cardiopulmonar también genera disfunción plaquetaria por el efecto del circuito artificial.
La enfermedad de von Willebrand (EvW) es el trastorno hemorrágico hereditario más frecuente, con una prevalencia de enfermedad sintomática de 1 en 1,000 a 1 en 10,000 personas. El Factor von Willebrand cumple dos funciones: actúa como la principal molécula de adhesión que une las plaquetas al subendotelio expuesto, y sirve como proteína transportadora del factor VIII (FVIII), prolongando significativamente su vida media en la circulación. La función adhesiva del FvW depende críticamente de los multímeros de mayor peso molecular, mientras que la unión al FVIII no.
La EvW se clasifica en tres tipos principales, con cuatro subtipos del tipo 2:
| Tipo | aPTT | Antígeno FvW | Actividad FvW | FVIII | Multímeros |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Normal o ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | Distribución normal, ↓ en cantidad |
| 2A | Normal o ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | Pérdida de multímeros de alto e intermedio PM |
| 2B | Normal o ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | Pérdida de multímeros de alto PM (con ↓ plaquetas) |
| 2M | Normal o ↑ | ↓ | ↓ | ↓ | Distribución normal, ↓ en cantidad |
| 2N | ↑↑ | Normal o ↓ | Normal o ↓ | ↓↓ | Distribución normal |
| 3 | ↑↑ | ↓↓ | ↓↓ | ↓↓ | Ausentes |
El tipo 1 es con mucho el más frecuente (al menos el 80% de los casos): existe una reducción paralela del antígeno, la función del FvW y el FVIII. Los síntomas predominantes son mucocutáneos: equimosis, epistaxis prolongada, menorragia y sangrado excesivo con procedimientos dentales o quirúrgicos. El tipo 1C es un subtipo con mayor aclaramiento del FvW. No todos los pacientes con niveles bajos de FvW sangran; la presencia de sangrado depende del balance hemostático global heredado, del tipo sanguíneo (los del grupo O tienen niveles aproximadamente la mitad que los del grupo AB), del estado tiroideo y de otros factores.
El tipo 2 agrupa variantes con defecto funcional primario:
El tipo 3 (EvW grave) describe la ausencia virtual de FvW, con niveles de FVIII habitualmente inferiores al 10%. Los pacientes experimentan sangrado mucocutáneo, articular, quirúrgico y relacionado con procedimientos.
La EvW adquirida puede observarse en trastornos linfoproliferativos (gammapatías monoclonales, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström) y en enfermedades valvulares cardíacas. El síndrome de Heyde (estenosis aórtica con sangrado gastrointestinal por angiodisplasia) se atribuye a que el estrés de cizallamiento en la válvula estenótica despliega el FvW, facilitando su proteólisis y generando pérdida de los multímeros de mayor peso; los niveles se normalizan cuando se reemplaza la válvula estenótica.
Las enfermedades febriles agudas pueden producir daño vascular mediado por complejos inmunes con antígenos virales o por infección directa de las células endoteliales (como ocurre con Rickettsia en la fiebre manchada de las Montañas Rocosas, o con el SARS-CoV-2 en COVID-19). Las gammapatías, especialmente las monoclonales (mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström, crioglobulinemia), pueden causar púrpura vascular; la crioglobulinemia mixta produce una erupción maculopapular más extensa por daño a la pared vascular mediado por complejos inmunes.
El escorbuto (déficit de vitamina C) produce episodios de sangrado perifolicular doloroso: la vitamina C es necesaria para sintetizar la hidroxiprolina, componente esencial del colágeno. El síndrome de Cushing y el uso crónico de glucocorticoides causan atrofia del tejido conectivo de soporte, favoreciendo equimosis. Un fenómeno similar ocurre con el envejecimiento: el sangrado superficial bajo la epidermis tras traumatismos menores en piel previamente fotoexpuesta se denomina púrpura senil.
La vasculitis por IgA (anteriormente denominada púrpura de Henoch-Schönlein) es un tipo autolimitado de vasculitis que afecta a niños y adultos jóvenes. Se caracteriza por una reacción inflamatoria aguda con depósitos de IgA y complemento en capilares, tejidos mesangiales y arteriolas pequeñas, que aumenta la permeabilidad vascular y produce hemorragia localizada. A menudo es precedida por una infección respiratoria alta, comúnmente faringoamigdalitis estreptocócica, o se desencadena por alergias alimentarias o medicamentosas. Los pacientes presentan exantema purpúrico en las superficies extensoras de brazos y piernas, poliartralgias o artritis, dolor abdominal y hematuria por glomerulonefritis focal. Las pruebas de coagulación son normales.
Los trastornos heredados del tejido conectivo, como el síndrome de Marfan, el síndrome de Ehlers-Danlos y el pseudoxantoma elástico, se asocian a equimosis frecuentes por fragilidad de la pared vascular.
La telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH, o enfermedad de Osler-Weber-Rendu) es un trastorno en el que capilares telangiectásicos anómalos producen episodios frecuentes de sangrado, principalmente nasal y gastrointestinal. También pueden ocurrir malformaciones arteriovenosas en pulmón, cerebro e hígado. La epistaxis comienza en promedio a los 12 años y se presenta en más del 95% de los afectados en la edad adulta. Aproximadamente el 25% desarrolla sangrado gastrointestinal, generalmente después de los 50 años. La THH es causada por variantes patogénicas en genes de la vía de señalización TGFβ/BMP.
La historia clínica, la exploración física, el hemograma completo y la revisión del frotis periférico son los elementos fundamentales de la evaluación inicial. El tipo de sangrado orienta el diagnóstico:
| Patrón hemorrágico | Orienta hacia |
|---|---|
| Petequias, equimosis, sangrado mucocutáneo | Trombocitopenia o disfunción plaquetaria |
| Sangrado articular o muscular profundo | Deficiencia de factores de coagulación |
| Menorragia, epistaxis, sangrado con procedimientos | EvW (especialmente tipo 1) |
| Trombocitopenia + trombosis | HIT, TTP, aHUS |
| Esquistocitos + ↓ plaquetas + LDH alta | Microangiopatía trombótica |
Evaluación dirigida:
Ante cualquier trombocitopenia sin causa aparente, la primera medida es revisar todos los fármacos (incluyendo preparaciones sin receta y productos herbales) y suspender o sustituir el sospechoso. El diagnóstico de PTI no implica necesariamente iniciar tratamiento: los pacientes con recuentos superiores a 30,000/µL no parecen tener mayor mortalidad relacionada con la trombocitopenia.
El tratamiento de la PTI se dirige a disminuir la captación reticuloendotelial de plaquetas recubiertas de anticuerpos, reducir la producción de anticuerpos o aumentar la producción plaquetaria.
El reconocimiento precoz es la clave del manejo. Ante sospecha de HIT, se debe suspender toda heparina (incluyendo heparina de bajo peso molecular, que tiene reactividad cruzada con los anticuerpos HIT y no debe usarse en el tratamiento) e iniciar un anticoagulante alternativo cuando el riesgo trombótico supera al hemorrágico.
La TTP es una emergencia médica. La plasmaféresis terapéutica (intercambio plasmático) es el pilar del tratamiento: repone ADAMTS13 y elimina los anticuerpos inhibidores y los multímeros ultralargos del FvW. Se continúa hasta que el recuento plaquetario se normalice y los signos de hemólisis se resuelvan por al menos 2 días. El uso de glucocorticoides parece un enfoque razonable como adyuvante, aunque no ha sido evaluado en ensayos clínicos.
El tratamiento del SHU típico (asociado a diarrea) es principalmente de soporte; la mortalidad global es inferior al 5%. En el SHU atípico, la terapia anticomplemento ha demostrado eficacia para resolver el cuadro y preservar la función renal. El intercambio plasmático no ha demostrado modificar el curso del SHU o del aHUS (excepto en pacientes con anticuerpos contra el factor H); puede utilizarse como medida temporal hasta que se confirme el nivel de ADAMTS13 y se clarifique el diagnóstico, dado que el aHUS sigue siendo un diagnóstico de exclusión.