Resumen rápido. La resistencia bacteriana a los antimicrobianos surge cuando mutaciones cromosómicas o la adquisición de nuevos genes reducen o anulan la eficacia de uno o varios agentes antibacterianos, complicando el tratamiento de las infecciones y representando una de las principales amenazas para la salud pública global. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) estiman que en Estados Unidos ocurren más de 2,8 millones de infecciones por bacterias resistentes cada año, con aproximadamente 35.900 muertes asociadas.
Concepto base. La resistencia es la capacidad de una bacteria para sobrevivir y multiplicarse en presencia de concentraciones de un antimicrobiano que habitualmente inhiben o eliminan a organismos de la misma especie, con la consecuencia clínica de una respuesta terapéutica deficiente o nula.
Mecanismo / cadena clave. Exposición al antimicrobiano → Presión selectiva sobre la población bacteriana → Selección de mutantes cromosómicas resistentes o adquisición de genes por transferencia horizontal (plásmidos, transposones, transformación) → Activación del mecanismo de resistencia: modificación de la diana / restricción del acceso al fármaco / inactivación enzimática del compuesto → Concentración mínima inhibitoria (CMI) elevada → Fallo terapéutico → Diseminación clonal en el entorno hospitalario y comunitario.
Puntos que suelen preguntarse.
Los antimicrobianos transformaron el pronóstico de las enfermedades infecciosas en el siglo XX, pero su uso genera de manera inevitable una presión selectiva que favorece la supervivencia y la proliferación de variantes bacterianas resistentes. Cuando una bacteria pierde la sensibilidad a un agente, la alternativa terapéutica suele ser otro fármaco menos eficaz, más costoso o más tóxico; en los casos de multirresistencia, las opciones disponibles pueden ser mínimas.
La resistencia no es un fenómeno enteramente moderno: algunos genes de resistencia provienen de los propios organismos productores de antibióticos naturales, que los desarrollaron para protegerse de sus propios productos. Lo que ha cambiado es la velocidad de diseminación, impulsada por el tráfico global de personas, animales y alimentos, y por el uso indiscriminado de antimicrobianos en medicina humana, veterinaria y producción agrícola, lo que conecta directamente este problema con los Mecanismos de patogenia microbiana y con el ecosistema microbiano más amplio.
Los antimicrobianos son únicos entre las clases farmacológicas en que el grado de su uso compromete su utilidad futura: la notable capacidad de los patógenos para adquirir resistencia es inherente a su biología.
La magnitud de la actividad antibacteriana de un fármaco frente a una cepa se cuantifica mediante la concentración mínima inhibitoria (CMI): la concentración más baja que inhibe el crecimiento visible de una bacteria con un inóculo estandarizado y condiciones de cultivo definidas. Este concepto está directamente articulado con la Farmacodinamia, puesto que los puntos de corte (breakpoints) que clasifican una cepa como sensible, intermedia o resistente se establecen integrando la distribución de CMI en colecciones de aislamientos clínicos recientes y la correlación entre esos valores y la farmacocinética del agente en el sitio de infección.
| Categoría | Significado clínico |
|---|---|
| Sensible (S) | Se predice respuesta clínica favorable con la dosis estándar apropiada |
| Intermedio (I) | La respuesta puede ser posible con dosis máximas o en sitios con concentración elevada del fármaco |
| Resistente (R) | Se predice respuesta clínica deficiente o nula, independientemente de la dosis |
| Tipo | Origen | Características |
|---|---|---|
| Intrínseca | Características propias de la especie | Constante en todas las cepas (p. ej., betalactamasas cromosómicas de K. pneumoniae) |
| Adquirida por mutación | Mutaciones espontáneas durante la replicación del ADN cromosómico | El grado de resistencia varía según la mutación específica |
| Adquirida por transferencia horizontal | Captación de plásmidos u otros elementos móviles de otras bacterias | Con frecuencia confiere resistencia a múltiples clases de fármacos simultáneamente |
Las mutaciones espontáneas que ocurren durante la replicación del ADN bacteriano pueden alterar la estructura de la diana del fármaco, modificar los canales de difusión a través de porinas o aumentar la expresión de bombas de eflujo nativas. En algunos casos, como el de las rifamicinas, una sola mutación puntual en la subunidad β de la ARN polimerasa es suficiente para conferir resistencia de alto nivel, lo que determina que este grupo nunca deba usarse en monoterapia.
La mayor parte de la resistencia adquirida proviene de la captación de elementos genéticos externos:
La exposición a un antimicrobiano elimina las cepas sensibles y deja disponible el nicho para las resistentes. En algunos casos, los mecanismos de resistencia reducen la aptitud biológica de la bacteria. Sin embargo, mutaciones compensatorias adicionales restauran esa aptitud con frecuencia, lo que permite que las cepas resistentes persistan en el reservorio incluso en ausencia de presión selectiva continuada.
Los mecanismos por los que las bacterias evaden la acción de los antimicrobianos se agrupan en tres categorías fundamentales:
A continuación se describen los mecanismos más relevantes por clase de antimicrobiano.
Los Betalactámicos inhiben la síntesis de pared bacteriana al unirse a las transpeptidasas que entrelazan el peptidoglucano, denominadas proteínas de unión a penicilina (PBP). Los mecanismos de resistencia incluyen:
Destrucción enzimática por betalactamasas. Es el mecanismo más frecuente, en particular en gramnegativos. Las betalactamasas, al hidrolizar el núcleo betalactámico, anulan la actividad del compuesto antes de que alcance las PBP. Su espectro varía: algunas solo afectan a las penicilinas, otras inactivan también cefalosporinas de generaciones posteriores, y las más recientes actúan sobre carbapenémicos.
En gramnegativos, las betalactamasas se secretan al espacio periplásmico, donde alcanzan concentraciones altas; la disminución concomitante de los canales de difusión por porinas potencia la degradación del fármaco, ya que la difusión lenta actúa en sinergia con la alta concentración de enzima en ese espacio confinado. En grampositivos, las betalactamasas se liberan al medio extracelular, lo que las hace menos eficientes.
Alteración de la diana PBP. En S. pneumoniae, N. gonorrhoeae y N. meningitidis, la recombinación con ADN de especies relacionadas genera PBP en mosaico con menor afinidad por las penicilinas. En Staphylococcus aureus, la adquisición del gen mecA codifica PBP2a, una transpeptidasa alternativa que mantiene la función de entrecruzamiento en presencia de betalactámicos y elude así el efecto sobre las demás PBP. Este es el mecanismo central de la resistencia a la meticilina (MRSA). La ceftarolina es el único betalactámico con afinidad por PBP2a y por tanto activo frente a cepas MRSA, aunque también puede desarrollarse resistencia mediante mutaciones en el gen de PBP2a.
Reducción de la difusión por porinas. La disminución de los canales de difusión en la membrana externa de los gramnegativos restringe el acceso del fármaco tanto a las PBP como a las betalactamasas. En Pseudomonas aeruginosa, mutaciones que reducen el canal OprD contribuyen a la resistencia a imipenem; el aumento de la expresión de bombas de eflujo contribuye a la resistencia a meropenem.
Cefiderocol es una cefalosporina de diseño reciente que combina mayor estabilidad a las betalactamasas con un grupo catecol que le permite ser captada activamente hacia la bacteria a través de las vías de transporte de hierro por sideróforos, en lugar de difundir pasivamente por las porinas. Esta propiedad le confiere actividad frente a muchos gramnegativos resistentes a otros betalactámicos, incluyendo los carbapenémicos. La resistencia reducida se ha descrito en cepas con mutaciones en múltiples genes de transporte de hierro.
Los Glucopéptidos (vancomicina, teicoplanina) y los lipoglucupéptidos (telavancina, dalbavancina, oritavancina) bloquean la síntesis de pared bacteriana al unirse al extremo D-Ala-D-Ala del péptido tallo del peptidoglucano, impidiendo la acción de transpeptidasas y glicosiltransferasas.
La resistencia a la vancomicina en enterococos se debe a la adquisición de un conjunto de genes van que producen D-alanina-D-lactato en lugar del D-Ala-D-Ala habitual al final del péptido tallo. La afinidad de la vancomicina por el D-Ala-D-Lac es aproximadamente 1000 veces menor que por el D-Ala-D-Ala normal. Estos genes van se originaron en los organismos productores de vancomicina y se han diseminado mediante transposones y plásmidos entre enterococos; en casos excepcionales se han transferido de enterococos a S. aureus, generando resistencia completa a la vancomicina (VRSA).
En S. aureus con resistencia intermedia a la vancomicina (VISA), el mecanismo es distinto: una serie de mutaciones cromosómicas produce una pared celular engrosada y con entrecruzamiento deficiente, que contiene péptidos terminados en D-Ala-D-Ala adicionales que secuestran la vancomicina en sitios alejados de la membrana citoplasmática, donde se sintetiza el nuevo peptidoglucano, impidiendo que el fármaco acceda a los sitios activos de las enzimas de síntesis. El costo energético de la pared engrosada puede hacer que las cepas reviertan a sensibilidad en ausencia de presión selectiva.
Los aminoglucósidos inhiben la síntesis proteica al unirse a la subunidad ribosómica 30S bacteriana. El mecanismo de resistencia más frecuente en gramnegativos es la adquisición de plásmidos con genes que codifican enzimas transferasas, las cuales modifican el fármaco mediante la adición de grupos acetilo, adenilo o fosfato, reduciendo su afinidad por el sitio ribosómico. La amikacina es menos susceptible a muchas de estas transferasas. Plazomicina, un aminoglucósido de desarrollo reciente, permanece activo frente a la mayoría de ellas. Un mecanismo adicional de resistencia plasmídica se basa en metilasas que metilan el sitio de unión en la ARN ribosomal 16S de la subunidad 30S, confiriendo resistencia a todos los aminoglucósidos, incluido plazomicina. En P. aeruginosa, mutaciones regulatorias que aumentan la expresión de la bomba de eflujo cromosómica MexXY también reducen la concentración intracelular del fármaco.
Las tetraciclinas inhiben la síntesis proteica al unirse a la ARN ribosomal 16S de la subunidad 30S, en un sitio distinto al de los aminoglucósidos. La resistencia es con frecuencia de base plasmídica y se debe a bombas de eflujo activo específicas para tetraciclinas o a proteínas de protección ribosómica. Algunas bombas de eflujo de amplio espectro codificadas cromosómicamente incluyen las tetraciclinas entre sus sustratos; mutaciones regulatorias que causan sobreexpresión de estas bombas pueden conferir resistencia a las tetraciclinas junto con resistencia a otros agentes. Las derivadas más recientes (tigeciclina, eravaciclina, omadaciclina) tienen modificaciones en el núcleo estructural que las hacen menos susceptibles a los mecanismos habituales; sin embargo, la sobreexpresión de algunas bombas de amplio espectro puede conferirles resistencia, en particular en especies de Proteus.
Estos antibióticos inhiben la síntesis proteica al unirse a la ARN ribosomal 23S de la subunidad 50S. La resistencia más frecuente se debe a metilasas Erm adquiridas que modifican el sitio de unión ribosomal, reduciendo la afinidad del fármaco. La expresión de los genes de metilasa puede ser inducida por la exposición a la mayoría de los macrólidos, pero generalmente no por los cetólidos como la telitromicina; las cepas que expresan de manera constitutiva estos genes pueden ser resistentes tanto a macrólidos como a cetólidos. Las mutaciones en el ARNr 23S que confieren resistencia son poco frecuentes en estafilococos y estreptococos (que poseen múltiples copias cromosómicas de estos genes), pero pueden ocurrir con mayor facilidad en micobacterias, Helicobacter pylori y Treponema, que tienen solo una o dos copias.
Las quinolonas son inhibidores sintéticos de la síntesis de ADN bacteriano; actúan sobre la ADN girasa y la topoisomerasa IV, estabilizando complejos enzima-ADN que bloquean el aparato de replicación y preceden a roturas de doble cadena letales. La resistencia se debe principalmente a mutaciones cromosómicas en los genes de ambas dianas, o a mutaciones que aumentan la expresión de bombas de eflujo de amplio espectro. Además, tres tipos de genes adquiridos por plásmidos (ampliamente diseminados a nivel mundial) pueden conferir resistencia de bajo nivel: genes que protegen las dianas, genes de modificación del fármaco (especialmente para ciprofloxacino y norfloxacino) y genes de eflujo. Su presencia en plásmidos de multirresistencia facilita la selección posterior de mutaciones cromosómicas de mayor nivel con exposición a quinolonas y vincula la resistencia a las quinolonas con la resistencia a otros agentes codificados en el mismo plásmido.
Las rifamicinas inhiben la ARN polimerasa bacteriana, bloqueando la transcripción del ARN mensajero. Su espectro se restringe principalmente a grampositivos; en la mayoría de los gramnegativos, las bombas de eflujo nativas limitan la concentración intracelular del fármaco y lo alejan de su diana citoplasmática. Una sola mutación puntual en la subunidad β de la ARN polimerasa confiere resistencia de alto nivel; por ello, las rifamicinas se usan siempre en combinación con otros agentes para evitar la selección de resistencia durante el tratamiento (un principio especialmente relevante en la tuberculosis multirresistente).
Las oxazolidinonas (linezolid, tedizolid) inhiben la síntesis proteica uniéndose a la ARN ribosomal 23S de la subunidad 50S en un sitio que se superpone parcialmente con el de cloranfenicol. Carecen de actividad útil en gramnegativos porque las bombas de eflujo nativas de esas bacterias limitan el acceso del fármaco al ribosoma citoplasmático. La resistencia es más común en enterococos que en estafilococos y se debe principalmente a mutaciones en múltiples copias del gen ARNr 23S. La lefamulina, única pleuromutilina sistémica en uso clínico, actúa sobre el centro de peptidiltransferasa de la subunidad 50S; la resistencia puede originarse por mutaciones en las proteínas L3 y L4 del ribosoma o por la metilasa plasmídica Cfr.
Las polimixinas (colistina, polimixina B) son péptidos catiónicos cíclicos que se unen al lipopolisacárido cargado negativamente de la membrana externa de los gramnegativos, con disrupción posterior de ambas membranas. La resistencia, aún poco frecuente, emerge durante el tratamiento mediante mutaciones que reducen la carga negativa de la superficie celular bacteriana. La resistencia transferible mediada por plásmidos se debe al gen mcr-1 y sus variantes, que codifican una fosfatidiletanolamina transferasa que también reduce esa carga negativa; bacterias portadoras de mcr-1 se han identificado en Asia, Europa y Estados Unidos.
La daptomicina actúa frente a grampositivos disipando la membrana citoplasmática de manera calcio-dependiente. Los mecanismos de resistencia son complejos e implican mutaciones en varios genes que alteran la carga y estructura de la membrana celular, reduciendo la unión del fármaco. En algunas cepas de MRSA, la resistencia a daptomicina se ha asociado a la adquisición de sensibilidad a betalactámicos; combinaciones de daptomicina con nafcilina o ceftarolina han resultado efectivas cuando la daptomicina sola ha fallado.
La multirresistencia en infecciones bacterianas humanas ha aumentado globalmente, limitando las opciones terapéuticas para ciertas infecciones. La prevalencia de resistencia a distintos antimicrobianos varía de forma significativa entre regiones geográficas e incluso entre instituciones de la misma área, lo que otorga especial importancia a los datos locales de sensibilidad para la selección empírica de antibióticos.
Los factores que influyen en la prevalencia incluyen: la magnitud de los reservorios de resistencia en la población, la presión selectiva ejercida por el uso de antimicrobianos y la amplificación mediante transmisión de cepas resistentes entre pacientes, directamente o a través de las manos del personal de salud cuando las prácticas de higiene son insuficientes. La probabilidad de que un paciente individual se infecte con un patógeno resistente aumenta con los antecedentes de tratamiento antibiótico previo, infecciones previas por patógenos resistentes y hospitalizaciones anteriores.
| Categoría | Organismos representativos |
|---|---|
| Urgente | Acinetobacter resistente a carbapenémicos, Enterobacterales resistentes a carbapenémicos, Neisseria gonorrhoeae farmacorresistente, Clostridioides difficile |
| Grave | MRSA, Enterococcus resistente a vancomicina, enterobacterias productoras de BLEE, Pseudomonas aeruginosa multirresistente, Streptococcus pneumoniae farmacorresistente, Mycobacterium tuberculosis farmacorresistente |
| Preocupante | Streptococcus del grupo A resistente a eritromicina, Streptococcus del grupo B resistente a clindamicina |
| Lista de vigilancia | Aspergillus fumigatus resistente a azoles, Mycoplasma genitalium farmacorresistente, Bordetella pertussis farmacorresistente |
La identificación del patógeno causante y la determinación de su perfil de sensibilidad mediante el laboratorio de microbiología clínica son fundamentales para orientar el tratamiento. La obtención de muestras adecuadas para cultivo antes de iniciar el tratamiento antimicrobiano es un principio esencial, ya que los resultados permiten ajustar el régimen empírico inicial hacia el agente que mejor dirige la terapia.
El ajuste precoz del antibiótico inicial, basado en la identificación de la especie y su perfil de sensibilidad, es igualmente importante para minimizar el uso de agentes de amplio espectro innecesarios. Los métodos diagnósticos rápidos para la detección de resistencias específicas son una herramienta en desarrollo continuo que apoya los programas de uso racional de antimicrobianos y facilita una elección terapéutica más temprana.
El empleo apropiado de los antimicrobianos, limitado a las indicaciones clínicas en que son realmente necesarios y con los cursos de tratamiento más cortos suficientes para el éxito clínico, reduce la presión selectiva que favorece la aparición y diseminación de cepas resistentes. Los programas de uso racional de antimicrobianos (antimicrobial stewardship) en hospitales están orientados a monitorizar el uso, educar a los clínicos sobre indicaciones apropiadas y reducir el uso inapropiado en el ámbito ambulatorio, con especial atención a las infecciones de vías respiratorias superiores de origen viral.
La transmisión de cepas resistentes entre pacientes, directamente o a través de las manos del personal sanitario, es un factor amplificador central. Las precauciones de contacto, el aislamiento de pacientes con patógenos resistentes identificados y la higiene de manos sistemática son intervenciones de eficacia demostrada en entornos de cuidado agudo y de larga estancia.
El desarrollo de inhibidores de betalactamasas ha ampliado las opciones terapéuticas frente a cepas productoras de BLEE y algunas carbapenemasas. Los inhibidores disponibles (clavulanato, sulbactam, tazobactam, avibactam, vaborbactam, relebactam, durlobactam) se combinan con distintos betalactámicos como pareja terapéutica. Solo avibactam, vaborbactam y relebactam inhiben las enzimas AmpC y algunas carbapenemasas (KPC, aunque no las metalo-carbapenemasas como NDM). Durlobactam combinado con sulbactam tiene actividad selectiva frente a Acinetobacter.
Cefiderocol es activo frente a muchos gramnegativos resistentes a otros betalactámicos, incluyendo los carbapenémicos, gracias a su mayor estabilidad a las betalactamasas y a su captación activa por vías de transporte de hierro por sideróforos. Otros agentes recientemente incorporados al arsenal terapéutico incluyen combinaciones de carbapenémicos con nuevos inhibidores de betalactamasas, como imipenem-cilastatina-relebactam, así como tetraciclinas de nueva generación como eravaciclina y omadaciclina y el aminoglucósido plazomicina.
Los reservorios de bacterias resistentes y genes de resistencia en elementos genéticos móviles existen no solo en el entorno hospitalario, sino también en la agricultura, la producción animal y el entorno doméstico. El uso de antimicrobianos en la ganadería y la producción de alimentos puede amplificar estos reservorios y aumentar la probabilidad de exposición humana. Las intervenciones de salud pública bajo el enfoque de Una Salud, que integra la salud humana, animal y ambiental en una estrategia coordinada, constituyen un componente esencial del manejo global de la resistencia antimicrobiana.