Resumen rápido: La patogenia microbiana es el conjunto de estrategias moleculares y celulares que permiten a los microorganismos ingresar al organismo, establecerse en un nicho específico, evadir las defensas del hospedero y causar daño tisular. Para la mayoría de los patógenos, la respuesta inflamatoria del hospedero contribuye de forma sustancial a los síntomas y al daño, no solo el microorganismo por sí mismo.
Concepto base: La enfermedad infecciosa resulta de la interacción dinámica entre los factores de virulencia del patógeno, el sistema inmunitario del hospedero y la microbiota residente; la infección no es solo presencia del microorganismo, sino el resultado de este enfrentamiento.
Cadena clave: Entrada al hospedero → colonización del nicho → adhesión y evasión del aclaramiento → replicación (extracelular o intracelular) → evasión de la inmunidad innata y adaptativa → daño tisular e inflamación → transmisión a nuevos hospederos
Puntos que suelen preguntarse:
Las enfermedades infecciosas emergen de una interacción compleja entre el microorganismo patógeno, los tejidos y el sistema inmunitario del hospedero, y la microbiota residente. La coevolución de humanos y microbios ha generado, por un lado, factores microbianos que promueven la infección y, por el otro, respuestas celulares del hospedero destinadas a contenerla. Un principio central es que la respuesta inflamatoria del hospedero, lejos de ser solo protectora, contribuye sustancialmente a los síntomas y al daño tisular: la mayor parte de las manifestaciones clínicas de una infección bacteriana refleja este enfrentamiento entre el patógeno y el sistema inmunitario.
El proceso infeccioso puede dividirse en etapas secuenciales: entrada del patógeno al organismo, establecimiento en su nicho, despliegue de factores de virulencia con la consiguiente respuesta inflamatoria del hospedero, y transmisión a nuevos hospederos. Además, la microbiota (el conjunto de microorganismos que residen en y sobre el cuerpo humano) modula, de forma directa o indirecta, cada una de estas etapas. Conocer los mecanismos moleculares y celulares que rigen cada etapa es esencial para comprender la fisiopatología de enfermedades como la Neumonía, la Meningitis aguda, la Sepsis y choque séptico, la Endocarditis infecciosa y muchas otras condiciones de base infecciosa.
La infección comienza cuando un patógeno vivo atraviesa una barrera tisular, o cuando se ingiere un producto tóxico preformado. Las principales vías de entrada son:
Piel y tejido blando. La celulitis ocurre cuando las bacterias alcanzan la dermis a través de una solución de continuidad en la epidermis originada por traumatismo, infección fúngica o úlceras por presión o estasis venosa. Los microorganismos más frecuentes en esta vía son Staphylococcus aureus y los estreptococos del grupo A, dado que ya se encuentran asociados a la piel. En pacientes con úlceras del pie diabético, las infecciones por Pseudomonas aeruginosa y bacterias anaerobias también son comunes.
Vía respiratoria. La entrada ocurre por núcleos de gotita (partículas de 1 a 5 μm de diámetro) o por fómites introducidos a través de la mano contaminada. Un estornudo puede generar hasta 40.000 partículas; las grandes se evaporan hasta tamaños de 0,5 μm, mientras que las higroscópicas aumentan de volumen al atravesar el árbol respiratorio húmedo. Los núcleos de gotita alcanzan el árbol bronquial o los alvéolos; los fómites se depositan en la faringe o las fosas nasales.
Vía gastrointestinal. La entrada ocurre por ingestión de alimentos o agua contaminados, o por contacto entre personas. El inóculo infeccioso mínimo determina la ruta predominante: los patógenos con inóculo mínimo alto (como Vibrio cholerae, que requiere ~10⁸ organismos para la diseminación epidémica, o Salmonella enterica serovar Typhimurium, ~10⁵ organismos) se adquieren principalmente por alimentos o agua contaminados, mientras que los de inóculo bajo (como Shigella spp., que infecta con apenas 10 a 100 organismos) se transmiten de persona a persona.
Vía genitourinaria. La colonización del meato uretral o el introito vaginal por organismos fecales, seguida de la ascensión de esos microorganismos hacia la vejiga o el riñón, es la vía habitual. La pielonefritis también puede resultar de siembra hematógena del riñón.
Toxinas preformadas. Un subgrupo de enfermedades no requiere la presencia de patógenos viables: resultan de la ingestión de toxinas bacterianas preformadas en alimentos. Las más comunes son las enterotoxinas de S. aureus y la enterotoxina emética del péptido cereulide de Bacillus cereus, este último actuando como ionóforo de potasio. Aunque el calor puede destruir las bacterias, estas toxinas son termoestables. Un ejemplo importante es la toxina botulínica de Clostridium botulinum, que bloquea la liberación de neurotransmisores en las neuronas motoras y produce una parálisis flácida que puede complicarse con insuficiencia respiratoria fatal; a diferencia de las anteriores, esta toxina es termolábil, aunque las esporas de C. botulinum son termoestables.
Muchos patógenos bacterianos exhiben tropismo tisular marcado: los sitios de infección son frecuentemente específicos del patógeno y restringidos, de manera que tejidos adyacentes pueden estar completamente indemnes. Por ejemplo, los estreptococos del grupo A causan faringitis e infección de tejidos blandos, pero rara vez neumonía; el cólera es una infección del intestino delgado, mientras que Shigella spp. causa enfermedad exclusivamente en el colon rectosigmoide.
Las condiciones ambientales del nicho desencadenan la expresión de los factores de virulencia necesarios para el establecimiento de la infección. Las sales biliares en el intestino estimulan la expresión de adhesinas de V. cholerae y la germinación de esporas de Clostridioides difficile. Los patógenos también manipulan activamente su entorno: Helicobacter pylori convierte la urea en amoniaco, elevando el pH del estómago ácido y creando un microambiente más hospitalario para su supervivencia.
La adhesión a las superficies tisulares del hospedero es un prerrequisito para que el patógeno establezca la infección, y está mediada por interacciones específicas receptor-ligando. La especificidad tisular del repertorio de receptores en la superficie celular del hospedero es un determinante crítico del nicho del patógeno. Además, esta unión física facilita la evasión de los mecanismos de aclaramiento y puede contribuir a la formación de biopelículas. La mayoría de las bacterias produce múltiples adhesinas con especificidad variable, lo que les permite interactuar con varios receptores en distintos tipos celulares; estas interacciones son parcialmente redundantes y actúan de forma aditiva o sinérgica.
Pili (fimbrias). Extensiones filamentosas compuestas por un polímero de la subunidad principal de pilina, coronadas con pilinas menores que proveen la función adherente. Se clasifican en tipo I, tipo P y tipo IV, entre otros. Los pili tipo I median la asociación estrecha de Escherichia coli uropatogénica (UPEC) con las células epiteliales de la vejiga, favoreciendo las infecciones urinarias recurrentes; la adhesina FimH en la punta del pilus tipo I se une a residuos de manosa en glucoproteínas del hospedero, con especificidad que varía según la cepa bacteriana (las cepas intestinales de E. coli tienden a unirse a oligomanosa, mientras que las UPEC típicamente se unen a monomanosa). Los pili tipo IV son ubicuos entre las bacterias gramnegativas; además de mediar la adherencia, permiten la captación de ADN y la motilidad bacteriana sobre superficies, y en Neisseria spp. y V. cholerae median la agregación en microcolonias que favorecen la colonización.
Flagelos. Filamentos helicoidales poliméricos que propulsan a las bacterias en ambientes líquidos, siguiendo gradientes quimiotácticos hacia la superficie blanco. Son factores de virulencia críticos para numerosos patógenos; además de la motilidad, los flagelos pueden actuar como adhesinas, uniéndose a mucinas de superficies mucosas en los patógenos gastrointestinales EPEC y EHEC.
Proteínas autotransportadoras. Proyecciones adhesivas ancladas en la membrana externa de bacterias gramnegativas (subdivisión del sistema de secreción tipo V). Incluyen la hemaglutinina filamentosa de Bordetella pertussis (agente etiológico de la tos ferina) y la adhesina IcsA de Shigella spp. También pertenecen a este grupo las proteínas intimina e invasina, necesarias para la asociación íntima de EPEC y para la invasión por Yersinia spp., respectivamente.
Otras adhesinas. La familia Opa de proteínas de membrana de Neisseria spp. y los componentes de superficie de bacterias grampositivas que reconocen moléculas adhesivas de la matriz extracelular (denominados MSCRAMMs), presentes en S. aureus y en diversos enterococos, representan clases adicionales de relevancia clínica.
Los carbohidratos (glucanos) en la superficie de las células humanas desempeñan papeles fundamentales en la adherencia bacteriana. Las superficies celulares humanas están recubiertas de glucoproteínas y glucolípidos, y la mayor parte de las superficies mucosas está cubierta por una capa de moco compuesta principalmente de mucinas intensamente glucosiladas.
El gangliósido GM1, un glucolípido, es el receptor de la toxina del cólera (CTX), de los flagelos de P. aeruginosa y de la toxina alfa de Clostridium perfringens, y también contribuye al tropismo gástrico de H. pylori a través de sus proteínas de membrana BabA y SabA. Los proteoglucanos de heparan sulfato en las membranas basolaterales actúan como ligandos de la proteína OmcB de Chlamydia y del factor citotóxico necrotizante de E. coli.
Las integrinas son receptores ubiquos en la membrana plasmática que, por su interacción directa con la matriz extracelular, participan en señalización intracelular que influye sobre el comportamiento celular inmunitario. Muchos patógenos bacterianos emplean integrinas y las moléculas de adhesión celular relacionadas con el antígeno carcinoembrionario (CEACAMs) como receptores, tanto para adherirse como para inducir su propia internalización. La reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), un canal de cloro, sirve como receptor para Salmonella Typhi a través de pili tipo IV; los pacientes con fibrosis quística son hipersusceptibles a la infección respiratoria porque los cilios no pueden aclarar el moco viscoso del epitelio bronquial, lo que también compromete la eliminación de P. aeruginosa.
Una vez establecidos en su nicho, los patógenos deben replicarse para persistir. La estrategia elegida define dos grandes categorías funcionales.
Permanecen predominantemente en la superficie de las células epiteliales y deben evitar o inhibir la fagocitosis. Muchos secretan enzimas que liberan nutrientes o modifican el microambiente: la mucinasa vibrolisina de V. cholerae degrada la barrera de moco sobre el epitelio intestinal, facilitando el acceso a la superficie celular; Yersinia spp. entrega proteínas en leucocitos que inhiben la fagocitosis. EPEC y EHEC borran las microvellosidades del borde en cepillo del epitelio intestinal y forman pedestales ricos en actina que impiden la internalización bacteriana.
Algunos patógenos extracelulares, entre ellos S. aureus y P. aeruginosa, establecen infecciones crónicas al producir matrices poliméricas extracelulares (biopelículas) que los encapsulan. Estas estructuras se desarrollan preferentemente donde la integridad tisular está comprometida, como en heridas por quemaduras y sobre material protésico. La matriz de la biopelícula, compuesta por polisacáridos extracelulares y ADN, protege a las bacterias de la fagocitosis y dificulta la difusión de anticuerpos y antibióticos, lo que permite al patógeno evadir la eliminación y persistir. La relevancia clínica de este mecanismo es considerable en infecciones de dispositivos implantables y en la cronicidad de infecciones como las de P. aeruginosa en pacientes con fibrosis quística.
Los patógenos predominantemente intracelulares inducen su internalización en células del hospedero mediante dos mecanismos principales:
Mecanismo de gatillo (trigger). Empleado por Salmonella, Shigella y Chlamydia spp. Estos patógenos inyectan proteínas efectoras directamente en el citosol de células eucariotas a través del sistema de secreción tipo III (T3SS), un aparato en la superficie bacteriana semejante a una aguja y jeringa que forma un conducto continuo entre el citoplasma bacteriano y el citosol de la célula hospedero. Las proteínas efectoras activadas inmediatamente inducen la polimerización de actina debajo del punto de contacto bacteriano con la membrana plasmática, generando grandes pliegues membranosos que engullen a la bacteria dentro de una vacuola. Shigella escapa de la vacuola y reside en el citosol celular; Salmonella y Chlamydia permanecen predominantemente dentro de la vacuola.
Mecanismo de cremallera (zipper). No requiere T3SS. Moléculas de superficie bacteriana se unen y estimulan el agrupamiento progresivo de receptores del hospedero, que se aproximan a la bacteria de forma sucesiva hasta que la membrana plasmática la rodea completamente. Yersinia pseudotuberculosis se une a integrinas β1, estimulando las vías de señalización de PI3K y Akt; Listeria monocytogenes se une a E-cadherina y al receptor Met, activando la señalización de β-catenina. Subpoblaciones de bacterias clásicamente extracelulares, como P. aeruginosa y S. aureus, también pueden promover su captación de manera similar.
L. monocytogenes, Shigella spp., Rickettsia del grupo de las fiebres manchadas y Burkholderia pseudomallei escapan de la vacuola hacia el citosol, donde se propagan a células adyacentes por motilidad basada en actina. Estos organismos reclutan factores polimerizadores de actina del hospedero que impulsan la polimerización en un extremo de la bacteria, propulsándola a través del citosol. La motilidad basada en actina empuja a la bacteria hacia la membrana celular, formando protuberancias captadas por la célula vecina como vacuola de doble membrana que se lisa nuevamente, permitiendo a la bacteria iniciar otro ciclo de replicación. Burkholderia spp. desencadena la fusión de membranas de la célula infectada con células adyacentes de manera dependiente del sistema de secreción tipo VI (T6SS), formando células gigantes multinucleadas con citoplasma contiguo.
La mayoría de los patógenos invasores intracelulares permanecen en una vacuola y deben subvertir la maduración endosomal para evitar la degradación lisosomal. El sistema de secreción tipo IV (T4SS) es fundamental para este proceso en Legionella pneumophila y Coxiella burnetii: las proteínas efectoras entregadas a través del T4SS bloquean la fusión de lisosomas con la vacuola, manipulan las vías de tráfico vesicular y remodelan las membranas intracelulares. La vacuola de L. pneumophila exhibe características que recuerdan al retículo endoplásmico celular, mientras que la de C. burnetii muestra rasgos más lisosomales, con un pH relativamente bajo que induce la activación del propio T4SS.
Francisella tularensis, agente de la tularemia, reside en un fagosoma cuya maduración retrasa mediante la remodelación del contenido lipídico de la membrana vacuolar a través de su T6SS; posteriormente escapa al citosol, donde se replica. Mycobacterium tuberculosis requiere su sistema de secreción tipo VII (T7SS, ESX-1) para lisar la membrana del fagosoma y acceder al citosol de los macrófagos, donde persiste. Este mecanismo es la base de la capacidad de M. tuberculosis para establecer infección latente durante décadas.
El sistema del complemento puede opsonizar patógenos para su fagocitosis o lisarlos directamente mediante el complejo de ataque a la membrana. Sus tres vías (clásica, de lectinas y alternativa) convergen en la activación del complejo C3 convertasa. Los patógenos han desarrollado diversas estrategias para inhibir este sistema:
Los lisosomas contienen enzimas hidrolíticas en un ambiente ácido. La lisozima hidroliza las cadenas glucánicas del peptidoglucano, causando lisis bacteriana. Las bacterias grampositivas pueden reducir su susceptibilidad mediante modificaciones del peptidoglucano (como la acetilación de azúcares en la cadena glucánica) que bloquean el acceso de la enzima. Los péptidos antimicrobianos, como las defensinas y las catelicidinas (cargados positivamente), se unen a la superficie aniónica bacteriana y alteran la integridad del LPS gramnegativo y de los ácidos teicoicos de pared de los grampositivos. Muchos patógenos modifican sus superficies para reducir la carga negativa neta; S. aureus y Burkholderia cenocepacia secretan proteasas que escinden directamente estos péptidos.
El estallido oxidativo de los neutrófilos genera radicales superóxido a través del complejo NADPH oxidasa; las enzimas bacterianas de detoxificación (superóxido dismutasas, peroxirredoxinas, catalasas) permiten a las bacterias sobrevivir esta respuesta. Varios patógenos bloquean además el ensamblaje del complejo NADPH oxidasa mediante modificaciones postraduccionales de pequeñas GTPasas inducidas por proteínas efectoras del T3SS. La importancia de este mecanismo se ilustra clínicamente por la marcada susceptibilidad a infecciones bacterianas y fúngicas en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica (causada por alelos no funcionales de subunidades esenciales de este complejo).
Las redes extracelulares de neutrófilos (NETs) son mallas de cromatina descompactada extruida que atrapan patógenos y limitan su diseminación. Los estreptococos producen desoxirribonucleasas que degradan las NETs; S. aureus convierte los productos de nucleótidos de esa degradación en desoxiadenosina, una toxina potente para los macrófagos, ilustrando cómo las bacterias pueden redirigir las respuestas antimicrobianas del hospedero en su propio beneficio.
La primera línea de detección de patógenos por el sistema inmunitario innato se realiza mediante el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) por los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs).
Los receptores tipo Toll (TLRs) son los PRRs de membrana mejor estudiados para PAMPs bacterianos. Diferentes TLRs reconocen moléculas conservadas específicas:
| PRR | Ligando principal |
|---|---|
| TLR2 (con TLR1 o TLR6) | Lipoproteínas |
| TLR4 | LPS |
| TLR5 | Flagelina |
| TLR9 | ADN CpG no metilado |
| NOD1 y NOD2 | Fragmentos de peptidoglucano |
| NAIP/NLRC4 | Flagelina o proteína de la aguja del T3SS |
| STING | Dinucleótidos cíclicos |
La activación de los TLRs resulta en la translocación nuclear de NF-κB y AP-1, que inducen la expresión de citocinas, quimiocinas y otros genes de inmunidad. En el citosol, NOD1 y NOD2 activan NF-κB al unirse a fragmentos de peptidoglucano modificado; la vía cGAS-STING detecta ADN citosólico (liberado por bacterias lisadas en el citosol) y activa la transcripción de genes proinflamatorios regulados por interferón, produciendo citocinas que alertan a células vecinas y reclutan células inmunitarias desde la circulación.
Los inflamasomas son complejos supramoleculares formados por PRRs citosólicos al detectar sus ligandos. El PRR oligomeriza y recluta procaspasa-1 (directamente o a través del adaptador ASC), que experimenta clivaje autocatalítico, dando lugar a caspasa-1 activa. Los efectores mejor caracterizados del inflamasoma son la gasdermin D (GSDMD) y las citocinas de la familia IL-1 (IL-1β e IL-18). El clivaje de GSDMD libera su dominio N-terminal, que forma poros en la membrana plasmática; la muerte celular inflamatoria resultante se denomina piroptosis. Simultáneamente, las formas zimogénicas de IL-1β e IL-18 son clivadas hasta sus formas maduras activas, que se liberan a través de los poros de GSDMD y amplifican la respuesta inflamatoria.
Distintos PRRs activan inflamasomas en respuesta a estímulos específicos: NAIP-NLRC4 detecta la proteína de la aguja del T3SS o flagelina; AIM2 se activa al unirse a ADN de doble cadena citosólico; NLRP3 responde a perturbaciones del flujo iónico y daño mitocondrial (disparado por muchas toxinas formadoras de poros bacterianas); NLRP1 actúa como señuelo para proteasas microbianas o E3 ubiquitin ligasas. Los patógenos han desarrollado numerosas estrategias para evadir la activación de los inflamasomas: Salmonella Typhimurium reprime la expresión de flagelina y de su T3SS más inmunogénico durante la infección; las bacterias pueden evitar activar NLRP3 reduciendo la producción de toxinas formadoras de poros.
Muchas proteínas efectoras bacterianas apuntan a componentes de las vías de NF-κB y MAPK para mantener reprimida la expresión de genes proinflamatorios. La ubiquitinación, modificación postraduccional que agrega cadenas de ubiquitina a proteínas blanco marcándolas para degradación u otras funciones, es un mecanismo bacterial común de inhibición de la señalización del hospedero. El T3SS de Shigella entrega E3 ubiquitin ligasas que degradan componentes de la vía NF-κB; C. trachomatis y B. pseudomallei secretan deubiquitinasas que escinden la ubiquitina de IκBα, previniendo su degradación y manteniendo NF-κB inhibido en el citosol.
La metaloproteasa lethal factor de B. anthracis bloquea la cascada de quinasas MAPK al escindir la región N-terminal de las MAPKs; Yersinia spp., Salmonella Typhimurium y Vibrio parahaemolyticus acetilan las MAPKs, impidiendo su fosforilación activadora. La diversidad de mecanismos que las bacterias emplean para subvertir estas vías subraya el papel central de NF-κB y AP-1 en la defensa antibacteriana.
Las proteínas de unión a guanilato (GBPs), inducidas por la señalización de interferones, se reclutan hacia vacuolas que contienen patógenos o hacia membranas bacterianas y promueven la liberación de PAMPs. Algunas GBPs extraen LPS de la superficie de bacterias gramnegativas citosólicas, facilitando la activación no canónica del inflamasoma.
La autofagia genera autofagosomas de doble membrana alrededor del cargo citoplasmático y entrega su contenido al lisosoma para su degradación; puede aislar y eliminar patógenos citosólicos. Los patógenos intracelulares deben inhibirla para sobrevivir. Los mecanismos incluyen el enmascaramiento de sitios de ubiquitinación en la superficie bacteriana (L. monocytogenes recluta Arp2/3; F. tularensis utiliza un O-antígeno del LPS que impide el acceso de E3 ligasas; S. flexneri bloquea la ubiquitinación de IcsA), la inhibición de la maduración del autofagosoma (L. pneumophila secreta una proteína efectora que cliva LC3), y la reactivación de mTOR durante la infección (M. tuberculosis, S. enterica Typhimurium y Shigella spp.), lo que inhibe la inducción de la autofagia.
Para establecer infecciones crónicas, los patógenos deben también evadir la respuesta adaptativa. Las estrategias mejor caracterizadas son:
Inducción de citocinas inmunosupresoras. M. tuberculosis induce la secreción de IL-6, IL-10 y TGF-β, que inhiben la expresión génica dependiente de interferón-γ, reducen la expresión de MHC clase II en las células presentadoras y bloquean la inducción de linfocitos T colaboradores CD4+, lo que permite el establecimiento de la infección latente. B. pertussis induce a las células dendríticas a producir IL-10, desviando la maduración de linfocitos T hacia células reguladoras que amortiguan la respuesta inmunitaria.
Depleción de MHC clase II. La proteína efectora SteD del T3SS de Salmonella Typhimurium depleciona las moléculas de MHC clase II de la superficie de células dendríticas al activar la E3 ubiquitin ligasa MARCH8, que ubiquitina el MHC clase II e interfiere con su transporte a la superficie celular, disminuyendo la activación de linfocitos T.
Inactivación directa de linfocitos. La proteína efectora YopH de Yersinia, una tirosina fosfatasa, desfosforia receptores de linfocitos B y T, impidiendo la transducción de señales y la activación linfocitaria tras la interacción con células presentadoras.
Superantígenos. Los superantígenos estafilocócicos (como los del síndrome de choque tóxico) se unen a regiones invariables del MHC y del receptor de células T, activando de manera inespecífica vastas poblaciones de linfocitos T con la consiguiente tormenta de citocinas, de carácter potencialmente fatal.
La familia mejor caracterizada de citotoxinas bacterianas son las toxinas AB, con una subunidad enzimáticamente activa (A) y una de unión (B). Tras la endocitosis, la subunidad A se transloca a través de la membrana endosómica hacia el citosol, donde ejerce su actividad enzimática. Esta familia incluye las toxinas Shiga de Shigella spp. y algunas cepas de E. coli patogénica, la toxina diftérica de Corynebacterium diphtheriae, la toxina pertúsica de B. pertussis y la CTX de V. cholerae. La CTX y la toxina pertúsica ADP-ribosilazan reguladores de proteínas G de las adenilato ciclasas, aumentando las concentraciones intracelulares de AMPc; en el intestino delgado, el aumento de AMPc induce la secreción de cloruro a través de CFTR e inhibe la absorción de cloruro-sodio, lo que conduce a la secreción masiva de líquido hacia el lumen intestinal y a la diarrea del cólera.
S. aureus produce varios tipos de toxinas formadoras de poros, incluyendo leucocidinas, hemolisinas y modulinas fenosolubles. Las leucocidinas y las hemolisinas α y γ oligomerizan en las membranas plasmáticas del hospedero, causando lisis celular. La especificidad por tipo celular está determinada por la unión a receptores de superficie específicos. Estas toxinas líticas protegen a S. aureus de la fagocitosis e impiden que el hospedero desarrolle una respuesta adaptativa protectora.
Muchos patógenos intestinales perturban las uniones estrechas entre células epiteliales, que mantienen la función de barrera tisular. C. perfringens, V. cholerae, E. coli patogénica, Shigella spp. y Salmonella Typhi producen toxinas en el tracto gastrointestinal que disorganizapan estas uniones, facilitando el acceso del patógeno a tejidos más profundos, al sistema linfático y al torrente sanguíneo. La toxina RtxA de V. cholerae causa redondeo celular y fallo de barrera mediante actividad de entrecruzamiento de actina, mientras que evita elicitar respuestas inflamatorias sustanciales al inactivar simultáneamente fosfolipasas y Rho GTPasas.
Para algunos patógenos, el acceso vascular permite la siembra de otros órganos: la infección sistémica por bacterias típicamente localizadas puede manifestarse como Meningitis aguda, Endocarditis infecciosa u otras entidades de compromiso multiorgánico. La activación excesiva o disfuncional de la respuesta inmunitaria ante esta bacteriemia sistémica constituye la base fisiopatológica de la Sepsis y choque séptico.
La respuesta inflamatoria, no solo la bacteria, causa el daño: para la mayoría de los patógenos bacterianos, los síntomas y la lesión tisular resultan principalmente de la respuesta inmunitaria del hospedero; el patógeno desencadena la cascada, pero es la inflamación la que deteriora los tejidos.
Inóculo mínimo y ruta de transmisión van de la mano: Shigella (10-100 organismos) se transmite persona a persona, siendo altamente contagiosa aun con exposición mínima; V. cholerae (~10⁸ organismos para diseminación epidémica) requiere una fuente de agua o alimento masivamente contaminada.
Gatillo vs. cremallera: el mecanismo de gatillo (T3SS en Salmonella, Shigella, Chlamydia) genera grandes pliegues membranosos por polimerización activa de actina; el mecanismo de cremallera (Listeria, Yersinia) envuelve progresivamente a la bacteria mediante el agrupamiento de receptores del hospedero, sin necesidad de T3SS.
NF-κB como blanco compartido de múltiples patógenos: Shigella, Chlamydia, B. pseudomallei, Salmonella y otros patógenos han desarrollado, de forma independiente, mecanismos convergentes para suprimir la activación de NF-κB, lo que evidencia el papel central de esta vía en la defensa antibacteriana innata.
Biopelículas como mecanismo de cronicidad: la matriz extracelular de polisacáridos y ADN protege a las bacterias de la fagocitosis y dificulta la penetración de anticuerpos y antibióticos; este mecanismo explica la refractariedad al tratamiento en infecciones sobre prótesis y en infecciones por P. aeruginosa en fibrosis quística.
Toxinas preformadas termoestables: las enterotoxinas de S. aureus y la toxina emética de B. cereus resisten la cocción; la destrucción de las bacterias en el alimento no previene la intoxicación, y el cuadro es de intoxicación alimentaria (inicio rápido, sin bacterias viables), no de infección.
Superantígenos vs. antígenos convencionales: los antígenos convencionales activan clones específicos de linfocitos T (con receptor específico para el péptido presentado); los superantígenos se unen a regiones invariables del MHC y del receptor de células T, activando inespecíficamente una proporción muy amplia del repertorio T con la consiguiente tormenta de citocinas.
La modificación del LPS elude el TLR4: Y. pestis cambia su LPS de lípido A hexa-acilado (en la pulga) a tetra-acilado (en el hospedero humano), el cual no activa TLR4; este cambio le permite evitar la detección innata inmediata al inicio de la infección en el hospedero humano.