Resumen rápido: El cáncer es el resultado de la acumulación de alteraciones genéticas y epigenéticas que otorgan a una célula la capacidad de proliferar sin restricciones, evadir la muerte programada, invadir tejidos y diseminarse a sitios distantes. La mayoría de los tumores son de origen monoclonal, aunque con el tiempo desarrollan profunda heterogeneidad intratumoral que complica su tratamiento y genera resistencia.
Concepto base: La célula maligna ha perdido los controles sobre proliferación, diferenciación y muerte; además, invade tejidos adyacentes y puede metastatizar; estas características la distinguen de la neoplasia benigna.
Cadena clave:
Alteración genética/epigenética inicial → activación de oncogenes + pérdida de genes supresores de tumor → desregulación de puntos de control del Ciclo celular → proliferación irrestricta → evasión de apoptosis → inestabilidad genómica progresiva → adquisición de capacidad invasiva y metastásica → evasión del sistema inmunitario
Puntos que suelen preguntarse:
El cáncer no es una enfermedad única sino un conjunto heterogéneo de padecimientos que comparten una capacidad fundamental: la proliferación celular desregulada acompañada de la pérdida de los controles normales sobre la diferenciación y la muerte. Cuando una neoplasia crece de forma irrestricta sin invadir tejidos ni diseminarse a otros órganos, se denomina benigna. La presencia de invasión tisular y capacidad metastásica define la neoplasia maligna.
La vasta mayoría de los cánceres se originan a partir de alteraciones genéticas que comienzan en una sola célula, lo que los convierte en padecimientos de origen monoclonal. A medida que el tumor progresa, distintas células acumulan mutaciones adicionales y responden de manera diferente a su microambiente, generando heterogeneidad intratumoral. Los factores extrínsecos del microambiente (estroma, células infiltrantes, gradientes de oxígeno y nutrientes, factores solubles, orientación espacial) varían entre distintas áreas del tumor e incluso entre metástasis, amplificando esa heterogeneidad. Esta es la razón principal por la que el tratamiento del cáncer es tan complejo: existen subpoblaciones celulares resistentes que sobreviven y proliferan cuando la mayoría de las células son eliminadas.
En la mayoría de los cánceres, la transformación maligna resulta de un proceso de múltiples pasos que transcurre a lo largo de años, con etapas histológicas progresivamente más anómalas: hiperplasia, adenoma, displasia, carcinoma in situ y, finalmente, cáncer invasivo con capacidad metastásica. Algunos tumores, sin embargo, parecen impulsados principalmente por la alteración de un solo oncogén dominante, como ocurre en la leucemia mieloide crónica (BCR-ABL), aproximadamente la mitad de los melanomas (BRAF) y ciertos adenocarcinomas de pulmón (EGFR, ALK, entre otros).
En cuanto a las diferencias entre grupos de edad, los cánceres pediátricos tienen distinta epidemiología y espectro de presentación respecto a los del adulto: se originan predominantemente durante la embriogénesis en tejidos mesodérmicos (sarcomas, leucemias) o ectodérmicos (tumores neurales y cerebrales), presentan menor número de alteraciones genéticas y menor carga mutacional, y en general responden mejor a la quimioterapia que los cánceres del adulto, lo que resulta en tasas de curación significativamente más altas.
| Tejido de origen | Denominación de la neoplasia maligna |
|---|---|
| Epitelial | Carcinoma |
| Mesenquimatoso (músculo, hueso, grasa, tejido conectivo) | Sarcoma |
| Hematopoyético mieloide o linfoide | Leucemias y linfomas |
| Células plasmáticas | Discrasias de células plasmáticas (incluido el mieloma múltiple) |
Las células malignas adquieren un conjunto de capacidades que no poseen las células adultas normales de las que derivan. Estos cambios no son aleatorios: reflejan la pérdida de mecanismos de control que normalmente protegen al organismo contra el crecimiento desregulado.
| Característica | Alteraciones moleculares representativas |
|---|---|
| Proliferación desregulada | Pérdida de Rb y p53; activación de oncogenes (Ras, Myc); defectos en el punto de control G₁/S |
| Fallo en la diferenciación | Arresto en estadios inmaduros; retención de propiedades de célula madre; frecuente en leucemias por represión transcripcional de programas de desarrollo |
| Pérdida de vías apoptóticas | Inactivación de p53; sobreexpresión de miembros antiapoptóticos de Bcl-2; expansión clonal sin activación de vías de muerte fisiológicas |
| Inestabilidad genética | Defectos en reparación del ADN con inestabilidad cromosómica (CIN) o de microsatélites (MIN); aneuploidía |
| Pérdida de senescencia replicativa | Reactivación de telomerasa; escape de los controles mediados por Rb, p16INK4a y p53 |
| Insensibilidad a señales inhibitorias externas | Pérdida de respuesta a señales del nicho tisular que normalmente limitan la proliferación |
| Aumento de la angiogénesis | Sobreexpresión de VEGF, FGF, IL-8 y angiopoyetina; pérdida de reguladores negativos como endostatina, tumstatina y trombospondina |
| Invasión | Pérdida de contactos celulares (cadherinas, uniones gap); aumento de metaloproteasas de matriz (MMP); transición epitelio-mesenquima |
| Metástasis | Diseminación a ganglios linfáticos y sitios distantes; limitada por la capacidad de migración y de sobrevivir en un microambiente extraño |
| Evasión inmunitaria | Reducción de moléculas MHC I y II; expresión de PD-L1; secreción de TGF-β; aumento de células T reguladoras |
| Reprogramación metabólica | Glucólisis aerobia (efecto Warburg); mayor captación de glucosa y glutamina |
| Interacciones complejas con el microambiente | Remodelación de la matriz extracelular; señalización cruzada con fibroblastos asociados al cáncer, células inmunitarias, vasculatura y estroma |
El Ciclo celular comprende cuatro fases: G₁ (crecimiento y preparación para la síntesis de ADN), S (síntesis de ADN), G₂ (preparación para la división) y M (mitosis). Las células también pueden salir del ciclo y permanecer quiescentes en G₀. La progresión entre fases está vigilada en puntos de control que funcionan como mecanismos de control de calidad. Estos puntos son los que concentran la mayoría de las alteraciones oncogénicas.
El punto de control G₁/S y la proteína Rb. En G₁, la célula evalúa si está preparada para replicar su ADN. La proteína del retinoblastoma (Rb) actúa como freno central: en su forma hipofosforilada retiene al factor de transcripción E2F/DP1, bloqueando la expresión de los genes necesarios para la fase S. Cuando la célula determina que puede avanzar, la activación secuencial de quinasas dependientes de ciclinas (CDK) fosforila e inactiva a Rb, liberando E2F/DP1 y desencadenando la transcripción requerida para la síntesis de ADN. Inhibidores endógenos como p21Cip1/Waf1, p16INK4a y p27Kip1 pueden bloquear a las CDK y detener este proceso. Prácticamente todos los cánceres tienen uno o más defectos en este punto de control que permiten avanzar a la fase S aun cuando el ADN o la maquinaria de replicación están dañados.
El guardián del genoma: p53. Al final de G₂, antes de la mitosis, la célula evalúa si la duplicación del ADN fue completa y precisa. Si se detecta daño, se activa la vía de p53. En condiciones basales, p53 se mantiene en niveles bajos porque está asociada a mdm2, una ubiquitina-ligasa que inhibe su actividad transcripcional y la dirige al proteasoma para degradación. Ante el daño del ADN, la quinasa ATM (ataxia-telangiectasia mutated) fosforila a mdm2 e interrumpe su asociación con p53. La p53 acumulada detiene el ciclo celular, activa enzimas de reparación del ADN y, si el daño es irreparable, induce la apoptosis, evitando la propagación de células con genomas deteriorados.
Un segundo mecanismo activa p53 mediante señales oncogénicas: la hiperproliferación inducida por oncogenes como Myc incrementa los niveles de p14ARF, un producto alternativo del locus INK4a que compite con p53 por la unión a mdm2, permitiendo la acumulación de p53. Este "punto de control de oncogenes" lleva a la muerte o senescencia de células que intentan entrar a la fase S sin señales fisiológicas adecuadas y opera in vivo como barrera protectora contra la neoplasia; la presencia de células senescentes en nevos displásicos con BRAF activado es evidencia de que este mecanismo funciona en humanos.
Las mutaciones en TP53 (cromosoma 17p) son de las más frecuentes en el cáncer humano. Con frecuencia, un alelo sufre mutación de sentido equivocado y el otro es inactivado por deleción o silenciamiento epigenético; en otras ocasiones, la inactivación ocurre indirectamente por sobreexpresión de mdm2. Algunas exposiciones ambientales producen firmas mutacionales características en p53: la exposición a aflatoxinas, por ejemplo, genera una mutación específica (arginina a serina en el codón 249) y conduce al hepatocarcinoma. En casos infrecuentes, las mutaciones en p53 son germinales y producen el síndrome de Li-Fraumeni, un síndrome familiar de predisposición oncológica. La importancia de p53 y Rb queda ilustrada por el mecanismo de transformación del virus del papiloma humano (VPH): sus oncoproteínas E6 y E7 se encargan específicamente de inactivar a p53 y Rb, respectivamente, siendo estas dos inactivaciones suficientes para transformar células epiteliales.
El punto de control del huso mitótico. Durante la fase M, este punto de control garantiza que todos los cromosomas estén correctamente unidos al huso antes de que la célula se divida. Si la unión es incorrecta o el número de cromosomas es anormal, se activa una vía de muerte celular que impide la generación de células aneuploidas. Los defectos en este punto de control favorecen la aneuploidía, característica frecuente de las células cancerosas. En otros tumores, la incapacidad de reparar errores en el ADN (defectos en la reparación de desapareamiento, de roturas de doble cadena por recombinación homóloga o por unión de extremos no homólogos, de escisión de bases o de nucleótidos, entre otras) es el defecto genético primario. En general, un tumor presenta defectos en el número de cromosomas o en las vías de reparación del ADN, pero no en ambos simultáneamente.
La senescencia celular es el cese irreversible de la proliferación en células que permanecen viables. Cumple funciones fisiológicas importantes (embriogénesis, cicatrización de heridas) y actúa como barrera antitumoral al impedir la replicación de células con alteraciones genéticas. Sin embargo, las células senescentes presentes en tumores pueden, paradójicamente, estimular la progresión tumoral a través de factores secretados que promueven la inflamación.
Los fibroblastos cultivados in vitro recorren unas 30 a 50 divisiones antes de entrar en "crisis", un estado de arresto replicativo mediado en parte por el aumento en la expresión del inhibidor de CDK p21. El mecanismo subyacente es el acortamiento progresivo de los telómeros: la ADN-polimerasa no puede replicar los extremos cromosómicos, de modo que con cada división se pierden repeticiones del hexanucleótido TTAGGG que los compone. Al nacer, los telómeros humanos tienen entre 15 y 20 kb de longitud y forman una estructura en lazo (T-loop) con proteínas de unión especializadas que protegen los extremos cromosómicos de ser reconocidos erróneamente como ADN dañado. Cuando uno o más telómeros se acortan críticamente, se activa un punto de control dependiente de p53 que detiene el ciclo; la persistencia del daño conduce habitualmente a la muerte celular o a fusiones cromosómicas catastróficas.
La telomerasa es la enzima que añade repeticiones TTAGGG a los extremos 3' de los cromosomas, previniendo su acortamiento. Contiene una subunidad catalítica con actividad de transcriptasa inversa (hTERT) y un componente de ARN que sirve de molde para la extensión telomérica. La mayoría de las células somáticas normales no expresan telomerasa en cantidades suficientes para evitar el acortamiento progresivo. Más del 90% de los cánceres humanos, en cambio, expresan niveles elevados de telomerasa, lo que les confiere capacidad de proliferación indefinida. La reactivación de la telomerasa constituye un paso crítico en la evolución de la mayoría de las neoplasias malignas. Experimentos in vitro indican que la inhibición de la telomerasa conduce a la apoptosis de las células tumorales, aunque su aplicación terapéutica plantea el desafío de no afectar a las células madre normales (como las hematopoyéticas, del epitelio gastrointestinal y de la piel) que también requieren la telomerasa para su función.
Un subtipo de enfermedades relacionadas con defectos genéticos en la telomerasa es la disqueratosis congénita, caracterizada por anomalías en tejidos de división rápida (piel, uñas, mucosa oral, médula ósea) y mayor riesgo de leucemia y otros cánceres, así como de fibrosis pulmonar y fallo medular.
Las células reciben señales de células adyacentes, del estroma, de señales hormonales remotas y de ellas mismas (señalización autocrina). Estas señales actúan mediante cascadas de transducción que culminan en la activación de factores de transcripción que modifican el comportamiento celular. Un mecanismo central en estas cascadas es la fosforilación reversible: las quinasas añaden grupos fosfato a proteínas, lípidos o ácidos nucleicos; las fosfatasas los retiran. En muchos cánceres, los receptores tirosina-quinasa (RTK) o componentes de sus vías descendentes están activados de forma constitutiva por mutaciones, amplificaciones génicas o translocaciones cromosómicas.
Dos vías son especialmente relevantes:
Vía RAS-RAF-MEK-ERK. Ras es activado por el intercambiador de nucleótidos de guanina Grb2/mSOS y, en su estado activo (unido a GTP), se asocia a Raf y desencadena la fosforilación secuencial de MEK y ERK. Las mutaciones en los genes RAS son las más frecuentes en oncogenes en el cáncer humano, siendo KRAS el más afectado. Ras actúa de modo diferente a las quinasas clásicas: funciona como interruptor molecular activo unido a GTP e inactivo unido a GDP, sin actividad quinasa propia, y se une directamente a la serina/treonina-quinasa BRAF cuando está en el estado activo.
Vía PI3K-Akt-mTOR. La PI3K fosforila el lípido de membrana PIP₂ para generar PIP₃, que sirve de sitio de anclaje para PDK1 y Akt. Akt fosforila múltiples proteínas que promueven la resistencia a la apoptosis y la progresión del ciclo celular; mTOR y su diana p70S6K potencian la síntesis proteica y el crecimiento celular.
Otras vías de señalización relevantes incluyen las quinasas JAK, que fosforilan a los factores de transcripción STAT (transductor de señal y activador de la transcripción), y las quinasas de adhesión focal (FAK) y c-Src, activadas por los receptores de integrinas en respuesta a la interacción con la matriz extracelular.
Adicción a oncogenes. Cuando un tumor desarrolla una mutación activadora en un oncogén que se convierte en la vía dominante para su supervivencia y crecimiento, con contribuciones reducidas de otras vías, la célula se vuelve vulnerable a los inhibidores de ese oncogén. Esta situación, denominada adicción a oncogenes, es el fundamento de los Agentes dirigidos de molécula pequeña. Por ejemplo, las células con mutaciones en BRAF son sensibles a los inhibidores de MEK que actúan aguas abajo de BRAF.
Letalidad sintética. Dos genes tienen una relación de letalidad sintética cuando la pérdida de función de cualquiera de ellos individualmente tiene efectos limitados sobre la supervivencia celular, pero la pérdida de función simultánea conduce a la muerte celular. En tumores con mutaciones en BRCA1 o BRCA2 (incapaces de reparar roturas de doble cadena por recombinación homóloga), la inhibición de PARP [poli(ADP-ribosa) polimerasa, familia de proteínas importante en la reparación de roturas de cadena simple] conduce a la muerte selectiva de la célula tumoral, porque el intento de reparación mediante el método de unión de extremos no homólogos resulta letal. Los inhibidores de PARP están aprobados para cánceres de ovario, mama y páncreas con mutaciones en BRCA.
Los cambios epigenéticos son aquellos que alteran el patrón de expresión génica sin modificar la secuencia del ADN y que persisten a través de al menos una división celular. En el cáncer, estos cambios son ubicuos y contribuyen tanto al silenciamiento de genes supresores de tumor como a la activación inapropiada de genes que favorecen la proliferación.
Metilación del ADN. La hipermetilación de las regiones promotoras (islas CpG) es un mecanismo frecuente por el cual los genes supresores de tumor son silenciados epigenéticamente. Con frecuencia, un alelo es inactivado por mutación o deleción, mientras que el otro es silenciado por metilación, resultando en la pérdida total de la función génica. Entre los genes silenciados de este modo se encuentran p16INK4a (en subconjuntos de cáncer pancreático y mieloma múltiple), VHL (en carcinoma renal esporádico), BRCA1 (en formas esporádicas de cáncer de mama), MLH1 (en cánceres colorrectales con inestabilidad de microsatélites) y E-cadherina (importante para las uniones entre células epiteliales). El silenciamiento epigenético también puede afectar a genes de reparación del ADN, predisponiendo a daño genético adicional.
La hipometilación aberrante también ocurre frecuentemente en cánceres, lo que resulta en la activación inapropiada de algunos genes mientras otros permanecen incorrectamente silenciados, un patrón de transcripción desregulado que es un sello del cáncer.
Modificación de histonas. La acetilación de los extremos amino-terminales de las histonas H3 y H4 induce una conformación abierta de la cromatina que favorece la transcripción. Las histonas deacetilasas (HDAC) son reclutadas por represores transcripcionales y promueven la condensación de la cromatina y el silenciamiento génico. Los residuos de citosina metilados en regiones promotoras se asocian a proteínas de unión a metil-citosina que reclutan complejos con actividad HDAC, consolidando el silenciamiento.
Un ejemplo ilustrativo es la leucemia promielocítica aguda (LPA): la proteína de fusión PML-RARα, producto de la translocación t(15;17), recluta HDACs a promotores con elementos de respuesta al ácido retinoico, bloqueando la diferenciación en el estadio de promielocito y promoviendo la supervivencia y proliferación tumorales. El tratamiento con dosis farmacológicas de ácido all-trans retinoico (ATRA) compite con la proteína de fusión, recluta coactivadores y revierte el bloqueo de diferenciación, representando un paradigma terapéutico para la reversión de cambios epigenéticos en el cáncer.
MicroARNs y ARN no codificantes largos. Los microARNs (miARN) son moléculas de ARN monocatenario de aproximadamente 22 nucleótidos que regulan la expresión génica postranscripcional al unirse a ARNm específicos, inhibiendo su traducción o promoviendo su degradación. Se estima que el genoma humano codifica más de 1000 miARNs. Cada tejido tiene un perfil característico de expresión de miARNs que se encuentra alterado de formas específicas en distintos cánceres, con correlaciones que continúan siendo definidas entre patrones de expresión de miARNs y el comportamiento clínico de los tumores. Los ARN largos no codificantes (lncARN, con más de 200 nucleótidos) constituyen el grupo más numeroso de ARNs no codificantes y también desempeñan funciones en la regulación génica con relevancia en la biología del cáncer.
La homeostasis tisular requiere un equilibrio entre la muerte de células dañadas o envejecidas y su renovación. Las células normales están programadas para responder a eventos como la activación de oncogenes o la pérdida de supresores de tumor activando procesos de muerte celular programada o arresto irreversible. La evasión de estos mecanismos es un sello fundamental de la célula maligna.
Vía intrínseca (mitocondrial). Es activada por estímulos nocivos como el daño en el ADN, la pérdida de adherencia a la matriz extracelular, señales proliferativas aberrantes de oncogenes y la privación de factores de crecimiento. El elemento regulador central es la familia Bcl-2. Los miembros antiapoptóticos (Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1) se asocian a la membrana externa mitocondrial y exponen un bolsillo hidrofóbico compuesto por los dominios BH1, BH2 y BH3 que es crucial para su función. Ante señales de estrés, los miembros proapoptóticos que contienen solo el dominio BH3 (Bad, Bim, Bid, Puma, Noxa y otros) alteran la conformación de las proteínas de membrana Bax y Bak, que se oligomerizan y forman poros en la membrana mitocondrial externa. Por estos poros se liberan al citoplasma el citocromo c y SMAC. El citocromo c, junto con dATP, procaspasa-9 y la proteína adaptadora APAF-1, forma el apoptosoma, que activa secuencialmente la caspasa-9 y las caspasas efectoras 3 y 7. SMAC potencia este proceso al bloquear a las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP). El balance entre los miembros antiapoptóticos y los miembros BH3-solo en la membrana mitocondrial es el determinante de si la vía intrínseca se activa o no.
La sobreexpresión de Bcl-2 como consecuencia de la translocación t(14;18) contribuye al linfoma folicular y está presente también en leucemia linfocítica crónica y otros tumores sólidos. El venetoclax, un mimético de BH3 oral que inhibe específicamente Bcl-2, está aprobado para la leucemia linfocítica crónica refractaria con deleción 17p y tiene actividad en la leucemia mieloide aguda.
Vía extrínseca. Es iniciada por la activación de receptores de muerte de la superfamilia del TNF, entre ellos CD95 (Fas) y los receptores de muerte DR4 y DR5, por sus ligandos respectivos (Fas-L o TRAIL). La unión del ligando induce el ensamblaje del complejo FADD-procaspasa-8, con activación de la caspasa-8 y posterior activación de las caspasas efectoras 3 y 7.
Otros mecanismos de muerte celular regulada. Varios procesos adicionales participan en la homeostasis tisular y la biología del cáncer, aunque sus roles exactos en el destino de las células tumorales continúan dilucidándose: la piroptosis (dependiente de caspasa-1, con formación de poros en la membrana plasmática por gasderminas), la ferroptosis (dependiente de hierro y de la peroxidación lipídica, antagonizada por la glutatión-peroxidasa 4 [GPX4]), la necroptosis (independiente de caspasas, con ruptura de la membrana y liberación de contenido inflamatorio) y la autofagia (degradación de proteínas y organelos por proteasas lisosomales).
La autofagia, en particular, tiene roles duales en el cáncer: en etapas tempranas puede actuar como supresor tumoral al eliminar proteínas y organelos dañados, impidiendo la acumulación de componentes anómalos; en tumores establecidos, puede convertirse en un mecanismo de supervivencia que permite a las células cancerosas tolerar el estrés inducido por la quimioterapia o la radioterapia, reciclando componentes celulares para satisfacer las demandas metabólicas de la proliferación rápida.
Resistencia farmacológica mediada por transportadores de eflujo. Algunas células tumorales evitan la muerte inducida por fármacos mediante la expresión de transportadores de eflujo de la familia ABC (ATP-binding cassette proteins). El prototipo es la Glucoproteína P (PGP), que reconoce fármacos hidrofóbicos como las antraciclinas (incluidos los Antibióticos antitumorales) y los alcaloides de la vinca y los expulsa activamente de la célula, confiriendo el fenotipo de resistencia a múltiples fármacos (MDR). Dado que los transportadores ABC tienen distintas especificidades de sustrato, la inhibición de un solo miembro de la familia puede no ser suficiente para revertir el fenotipo MDR.
Una característica distintiva de las células malignas es la reprogramación de su metabolismo para sustentar una alta tasa de proliferación. Las células normales en condiciones aerobias utilizan la fosforilación oxidativa mitocondrial, que genera aproximadamente 36 moléculas de ATP por molécula de glucosa: un proceso eficiente para la producción de energía, pero que no genera en la misma proporción los bloques estructurales necesarios para construir nuevas células. Las células cancerosas, en cambio, convierten la glucosa principalmente en lactato incluso en presencia de oxígeno, fenómeno denominado efecto Warburg o glucólisis aerobia. Aunque es menos eficiente para la producción de ATP, esta vía genera intermediarios metabólicos que sirven como precursores para la síntesis de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos requeridos en la construcción de células nuevas. Una consecuencia práctica de la mayor captación de glucosa es el fundamento biológico de la tomografía de emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) para la detección de tumores.
Varias proteínas modulan el proceso glucolítico tumoral, entre ellas cMYC, HIF1, RAS, p53, pRb y Akt. Las vías PI3K-mTOR y AMPK también regulan la glucólisis. Además de la glucosa, la glutamina representa otra fuente metabólica crítica para las células cancerosas: aporta tanto precursores estructurales como energía, aunque también es utilizada de forma ineficiente.
Las mutaciones en las isocitrato-deshidrogenasas IDH1 e IDH2, encontradas principalmente en gliomas, leucemias mieloides agudas y colangiocarcinomas intrahepáticos, generan el oncometabolito 2-hidroxiglutarato (2HG) en lugar del producto normal α-cetoglutarato. El 2HG actúa como inhibidor competitivo del α-cetoglutarato, cofactor de diversas dioxigenasas involucradas en el control de la metilación del ADN, resultando en cambios epigenéticos profundos (principalmente hipermetilación) que alteran la diferenciación celular. Los inhibidores de IDH1 y/o IDH2 mutantes están aprobados para la leucemia mieloide aguda y el colangiocarcinoma con estas mutaciones.
Los tumores no están constituidos únicamente por células malignas. El microambiente tumoral comprende también linfocitos, macrófagos y otras células mieloides e inflamatorias, células endoteliales vasculares y linfáticas, fibroblastos, células nerviosas, adipocitos, la matriz extracelular, el estroma y una amplia variedad de factores secretados (factores de crecimiento, citocinas, reactivos de oxígeno y nitrógeno, factores mecánicos). Existe comunicación bidireccional intensa entre todos estos componentes; el microambiente no es estático sino dinámico y en evolución continua. Esta complejidad contribuye a la dificultad del tratamiento oncológico, favorece la resistencia a los fármacos y facilita la evasión inmunitaria.
Los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) son un componente estromal central con funciones diversas: remodelan la matriz extracelular, secretan factores de crecimiento y citocinas proangiogénicas, producen metaloproteasas de matriz, modulan la respuesta inmunitaria dentro del tumor y pueden promover tanto el crecimiento tumoral como la quimiorresistencia. Los CAF interactúan también con las células inmunitarias infiltrantes, contribuyendo a generar un microambiente inmunosupresor.
Angiogénesis tumoral. Para crecer más allá de unos pocos milímetros, el tumor necesita desarrollar su propia red vascular. El proceso comienza con el interruptor angiogénico: el balance entre factores pro- y antiangiogénicos se inclina en favor de la formación de nuevos vasos, impulsado por la hipoxia intratumoral, la inflamación y las alteraciones en oncogenes o supresores. Los factores inductores de hipoxia HIF1 y HIF2 son transcriptores maestros que activan genes de respuesta a la hipoxia, incluyendo VEGF y sus receptores. HIF1 tiene mayor papel en la modulación del metabolismo (glucólisis), mientras que HIF2 tiene mayor protagonismo en la angiogénesis. Las mutaciones en el gen supresor de tumor VHL (una ubiquitina-ligasa E3 que controla los niveles de HIF al dirigirlos hacia la degradación) son características de algunos carcinomas de células renales y resultan en sobreactivación de HIF.
VEGF-A es una glicoproteína con al menos cuatro isoformas que regula la formación de vasos al unirse a los RTK VEGFR1 y VEGFR2 expresados en las células endoteliales. VEGFR2 media directamente la proliferación, migración y supervivencia de las células endoteliales. Las angiopoyetinas modulan la estabilidad vascular: Ang1 (producida por células del estroma) estabiliza los vasos maduros al activar el receptor Tie-2 en las células endoteliales; Ang2 (liberada por células endoteliales en remodelación) compite con Ang1 y hace que los vasos existentes sean más sensibles a señales de remodelación y más responsivos al VEGF, siendo necesaria en las etapas iniciales de la angiogénesis tumoral.
Los vasos tumorales son estructuralmente anómalos: tortuosos, dilatados, con ramificación irregular, paredes delgadas, membranas basales discontinuas y escasa cobertura de pericitos. Esta arquitectura caótica genera áreas de hipoxia y acidosis dentro del tumor y aumenta la presión intersticial, dificultando la llegada de fármacos al tumor.
La metástasis representa la característica del cáncer responsable de la gran mayoría de las muertes por tumores sólidos y requiere la superación de múltiples barreras biológicas. La secuencia incluye: adhesión de las células tumorales a la membrana basal, proteólisis local de la membrana, migración a través de la matriz extracelular, entrada a la circulación (intravasación), supervivencia en el torrente sanguíneo o linfático, extravasación en el sitio distante, adaptación al microambiente del nuevo tejido y formación de la metástasis. Las células que pierden el contacto con la matriz extracelular normalmente sufren anoikis (apoptosis inducida por pérdida de adherencia), por lo que las células metastásicas deben suprimir activamente este proceso.
Un mecanismo relevante en muchos cánceres epiteliales es la transición epitelio-mesenquima (TEM): las células epiteliales adheridas pierden sus propiedades epiteliales (incluyendo la expresión de E-cadherina, componente clave de las uniones adherentes) y adquieren características mesenquimatosas (mayor expresión de N-cadherina, vimentina y metaloproteasas de matriz), volviéndose móviles e invasivas con morfología similar a los fibroblastos. Los factores de transcripción de las familias Snail y Twist, cuya expresión es inducida por vías oncogénicas como TGF-β y HGF/c-Met, reprimen la expresión de E-cadherina y promueven este cambio fenotípico. Sin embargo, existen evidencias de que no todos los cánceres que metastatizan requieren la TEM, y su papel exacto varía según el tipo tumoral.
Algunos cúmulos oligoclonales de células tumorales circulantes parecen ser más eficientes en establecer metástasis que las células individuales, posiblemente en parte por efectos cooperativos en la evasión de las defensas del huésped. El paso limitante de la metástasis es la capacidad de las células tumorales para sobrevivir y expandirse en el microambiente del sitio metastásico, y las interacciones entre el tumor y el huésped en ese sitio determinan el desenlace, concepto que refleja la hipótesis clásica de "semilla y suelo" (seed and soil).
Las metástasis óseas ilustran bien la adaptación al microambiente: muchos tumores secretan PTH, péptido relacionado con PTH (PTHrP), IL-1 y otras sustancias que incrementan la señalización a través de RANK (receptor activator of NF-κB), activando osteoclastos y favoreciendo la resorción ósea que libera factores de crecimiento almacenados en la matriz ósea, generando un ciclo de retroalimentación que promueve el crecimiento tumoral en el hueso. El anticuerpo denosumab, que inhibe el ligando de RANK (RANKL), puede prevenir la destrucción ósea adicional.
En los tejidos normales, solo las células madre primitivas poseen capacidad de autorrenovación; las células diferenciadas han perdido esta propiedad. Los tumores también presentan una jerarquía celular: solo una pequeña proporción de las células tumorales (estimada en menos del 1% en algunas leucemias) tiene capacidad de iniciar tumores, autorrenovarse de forma ilimitada y transferir la enfermedad en modelos animales. Estas células madre cancerosas exhiben un fenotipo indiferenciado (en la leucemia mieloide aguda: Thy1⁻CD34⁺CD38⁻, sin marcadores de diferenciación) y comparten características con las células madre normales, pero ya no están bajo control homeostático.
Las células madre cancerosas ciclan lentamente, característica que, combinada con la alta expresión de miembros antiapoptóticos de la familia Bcl-2 y de transportadores de eflujo de la familia MDR, las hace menos vulnerables a los tratamientos convencionales dirigidos a las células en división activa. La hipótesis de las células madre cancerosas sugiere que el fracaso en curar la mayoría de los cánceres se debe, al menos en parte, a que los tratamientos actuales eliminan la masa tumoral pero no las células madre, permitiendo la recidiva. Evidencias indican además que la TEM puede ser una vía por la que células diferenciadas adquieren propiedades de células madre cancerosas, lo que implicaría que eliminar solo las células con fenotipo de célula madre actual podría no ser suficiente para erradicar la enfermedad, ya que otras células del tumor podrían readquirir esas propiedades.
El cáncer es una enfermedad de causa multifactorial. En la mayoría de los casos, la transformación maligna resulta de la interacción entre factores genéticos del huésped y exposiciones ambientales acumuladas a lo largo del tiempo. Los factores de riesgo establecidos actúan en última instancia a través de alguno de los mecanismos moleculares descritos en las secciones anteriores: inducción de mutaciones en oncogenes o genes supresores, alteraciones epigenéticas, activación de señalización proliferativa o supresión de mecanismos de muerte celular.
Factores genéticos y hereditarios. La mayoría de los cánceres son esporádicos (mutaciones adquiridas en el tejido somático), pero una proporción resulta de mutaciones germinales que confieren susceptibilidad heredada. Los ejemplos más estudiados incluyen mutaciones germinales en BRCA1 y BRCA2 (predisposición a cánceres de mama, ovario, páncreas y próstata), en TP53 (síndrome de Li-Fraumeni, con amplia susceptibilidad a tumores de inicio temprano), en genes de reparación de desapareamiento de ADN como MLH1 y MSH2 (síndrome de Lynch, con predisposición a cáncer colorrectal y otros tumores), y en Rb (retinoblastoma hereditario). En estos casos, la célula parte con un alelo ya inactivado en la línea germinal y requiere un solo evento somático adicional para perder la función del segundo alelo.
Agentes carcinogénicos ambientales. Los carcinógenos químicos actúan principalmente induciendo mutaciones en el ADN. El tabaco es el carcinógeno más relevante en términos de carga de enfermedad y se asocia no solo al cáncer de pulmón sino también a los de vejiga, cabeza y cuello, esófago, páncreas y otros. El asbesto incrementa el riesgo de mesotelioma y cáncer de pulmón. Las exposiciones ocupacionales a radiaciones ionizantes aumentan el riesgo de leucemias y tumores sólidos; la radiación ultravioleta (especialmente UV-B) es el principal carcinógeno para el cáncer de piel no melanoma y el melanoma. Los carcinógenos químicos con firmas mutacionales características incluyen a las aflatoxinas, que producen mutaciones específicas en TP53 (arginina a serina en el codón 249) y se asocian al hepatocarcinoma.
Infecciones oncogénicas. Varios agentes infecciosos contribuyen significativamente a la carga global de cáncer. El virus del papiloma humano (VPH), especialmente el serotipo 16, es el principal agente etiológico del cáncer de orofaringe (base de lengua, con creciente incidencia) y del cuello uterino; sus oncoproteínas E6 y E7 inactivan p53 y Rb respectivamente. El virus de la hepatitis B y el de la hepatitis C incrementan el riesgo de carcinoma hepatocelular, en parte a través de inflamación crónica y cirrosis. El virus de Epstein-Barr se asocia al linfoma de Burkitt y al carcinoma nasofaríngeo. El Helicobacter pylori es un carcinógeno del cáncer gástrico. El desarrollo de vacunas contra el VPH y el virus de la hepatitis B representa una estrategia preventiva directamente derivada del conocimiento sobre oncogénesis viral.
Obesidad e inflamación crónica. La obesidad aumenta el riesgo de varios cánceres, incluyendo los de mama (posmenopáusico), colon, endometrio, ovario, esófago, vesícula biliar, tiroides y riñón, entre otros. Los mecanismos propuestos incluyen alteraciones hormonales (niveles elevados de insulina, leptina e IGF-1 que estimulan la proliferación celular), resistencia a la insulina, alteraciones en el metabolismo del tejido adiposo y un ambiente proinflamatorio caracterizado por niveles elevados de IL-6 y TNF-α. La inflamación crónica, independientemente de la obesidad, también favorece la carcinogénesis al generar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno que dañan el ADN y al promover un microambiente rico en citocinas proliferativas.
Inmunosupresión. El sistema inmunitario ejerce vigilancia activa contra el desarrollo tumoral. Las personas con inmunosupresión significativa, ya sea por defectos hereditarios en la función inmunitaria, inmunosupresión requerida para mantener trasplantes alogénicos o la producida por ciertas infecciones como el virus de la inmunodeficiencia humana, presentan un riesgo aumentado de desarrollar cánceres. Este mayor riesgo confirma el papel activo del sistema inmunitario en la prevención de la neoplasia.
Este artículo se centra en la biología celular del cáncer más que en la clínica de tumores específicos, por lo que las manifestaciones y el diagnóstico se abordan aquí en términos de los principios biológicos que los explican, con independencia del tipo tumoral particular.
Cinética tumoral y presentación clínica. La mayoría de los cánceres humanos se vuelven clínicamente detectables cuando la masa primaria alcanza aproximadamente 1 cm de diámetro, lo que corresponde a cerca de 10⁹ células. Los pacientes con frecuencia se presentan con masas de alrededor de 10¹⁰ células. La carga tumoral letal suele situarse en torno a 10¹²-10¹³ células, aunque varía según el tipo de cáncer y la localización del tumor primario y las metástasis. El crecimiento tumoral sigue una cinética gompertziana: no todas las células hijas de una división están en división activa, y la fracción de crecimiento del tumor disminuye con el tiempo, en gran parte por factores del microambiente y la acumulación de daño genético. En el momento del diagnóstico, la fracción de crecimiento se estima en menos del 5%, un valor similar al de la médula ósea normal y el epitelio intestinal, los tejidos normales de mayor proliferación en el organismo, lo que explica por qué estos tejidos son los más susceptibles a la toxicidad de los agentes que atacan a las células en división.
Síntomas locales y sistémicos. Las manifestaciones clínicas del cáncer dependen del tipo histológico, la localización y el estadio. En términos generales, los síntomas locales resultan del efecto de masa (compresión, obstrucción, dolor), la invasión de estructuras adyacentes o la ulceración. Las manifestaciones sistémicas incluyen pérdida de peso, fatiga y anorexia, que se relacionan con la reprogramación metabólica tumoral y con la liberación de citocinas inflamatorias. Los síndromes paraneoplásicos son manifestaciones a distancia producidas por sustancias secretadas por el tumor (hormonas, citocinas, anticuerpos) sin relación directa con la masa tumoral ni sus metástasis.
Diagnóstico molecular y biomarcadores. El conocimiento de la biología molecular del cáncer ha transformado el diagnóstico. En la actualidad, para muchos cánceres es estándar evaluar alteraciones moleculares específicas en biopsias tumorales para guiar las decisiones terapéuticas. Esto incluye la detección de mutaciones activadoras en RTK (EGFR, ALK, ROS1, HER2, NTRK, RET, MET) en el cáncer de pulmón no microcítico, mutaciones en BRAF en melanoma y cáncer tiroideo, la expresión de HER2 en cáncer de mama y gastroesofágico, y el estado de microsatélites (inestabilidad de microsatélites alta, MSI-H) o la carga mutacional tumoral (TMB) como predictores de respuesta a la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control.
ADN tumoral circulante. A medida que los tumores crecen, algunas células mueren y liberan su contenido, incluyendo ADN, a la circulación. Se han desarrollado métodos sensibles para detectar ese ADN tumoral circulante e identificar mutaciones u otros cambios en el ADN de las células malignas desde una muestra de sangre periférica. Esto ofrece ventajas potenciales sobre la biopsia de un solo sitio tumoral: permite muestrear la heterogeneidad de todo el tumor, identificar mecanismos de resistencia emergentes, monitorizar la respuesta terapéutica y potencialmente detectar recurrencias antes que los marcadores tumorales o las imágenes. La optimización de la sensibilidad y la especificidad de estas pruebas es un área activa de investigación.
Agentes de imagen específicos. El uso de proteínas altamente expresadas en tejidos cancerosos específicos como agentes de imagen ofrece perspectivas de detección más precoz y específica. Un ejemplo es la PET con PSMA (antígeno prostático específico de membrana) para la detección del cáncer de próstata, o el HER2 para subconjuntos de cáncer de mama, gástrico y otros tumores.
Las complicaciones del cáncer derivan de la biología del crecimiento tumoral, la capacidad metastásica y, en gran medida, de los tratamientos empleados para controlarlo.
Heterogeneidad intratumoral y resistencia terapéutica. La acumulación progresiva de alteraciones genéticas y epigenéticas en distintas subpoblaciones celulares dentro de un mismo tumor genera heterogeneidad intratumoral. Esta heterogeneidad es la principal causa de resistencia terapéutica: es probable que existan subpoblaciones celulares resistentes que sobrevivirán y proliferarán aunque la mayoría de las células sean eliminadas. Los mecanismos de resistencia incluyen la inhibición de la llegada del fármaco a la célula, el bloqueo de la captación y retención del fármaco, el aumento del metabolismo del fármaco, la alteración en los niveles de la proteína diana (haciéndola menos sensible), la adquisición de mutaciones en la proteína diana que impiden la unión del fármaco, la modificación de vías metabólicas y de señalización, el uso de vías de señalización alternativas, la inhibición de la apoptosis y la evasión del sistema inmunitario. Un ejemplo paradigmático es la mutación T315I en BCR-ABL, que impide la unión del imatinib al bolsillo de unión al ATP de la quinasa y confiere resistencia; el agente de tercera generación ponatinib mantiene actividad frente a esta mutación.
Metástasis. La diseminación del cáncer a ganglios linfáticos o sitios distantes es responsable de la gran mayoría de las muertes por tumores sólidos. Las metástasis en hueso pueden producir dolor intenso, fracturas de huesos de carga, hipercalcemia y son una causa importante de morbilidad. El mecanismo de las metástasis óseas involucra la disrupción del balance entre RANKL y osteoprotegerina (OPG), con activación de los osteoclastos. Muchos tumores secretan PTH, PTHrP, IL-1 y otras sustancias que incrementan la señalización RANK, favoreciendo la resorción ósea.
Toxicidad de los tratamientos dirigidos. Los agentes que atacan a las células en división tienen toxicidades limitantes de dosis sobre la médula ósea y el epitelio intestinal (mielosupresión, mucositis). Los tratamientos dirigidos a RTK tienen toxicidades relacionadas con la inhibición de quinasas fuera del objetivo oncogénico (toxicidad off-target). Los anticuerpos anti-VEGF o anti-VEGFR pueden producir hipertensión (la toxicidad más frecuente), eventos tromboembólicos arteriales, hemorragias, perforación intestinal e inhibición de la cicatrización de heridas.
Toxicidad inmunomediada. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios (anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1) funcionan liberando los frenos sobre los linfocitos T efectores para que ataquen a las células tumorales. Sin embargo, este mismo mecanismo puede producir efectos adversos inmunomediados severos sobre tejidos normales (pulmón, hígado, piel, tiroides, hipófisis, tubo digestivo y otros órganos). Un aspecto importante es que la activación inmunitaria induce cambios en el sistema de frenos que previenen el daño del sistema inmunitario a los tejidos normales, por lo que equilibrar la liberación de la respuesta inmunitaria para atacar el tumor sin permitir una respuesta excesiva contra tejidos normales es un desafío central de la inmunoterapia.
Toxicidades de la terapia CAR-T. La terapia con linfocitos T con receptores de antígeno quimérico (CAR-T) puede producir síndrome de liberación de citocinas, toxicidad orgánica por reconocimiento inadvertido de antígenos presentes en tejidos normales, neurotoxicidad y, potencialmente, un mayor riesgo de desarrollo posterior de neoplasias de células T. Además, la resistencia también se desarrolla con mayor frecuencia a través de la expansión de células tumorales que ya no expresan el antígeno diana.
Inmunosupresión por el microambiente tumoral. El microambiente tumoral genera activamente un estado de inmunosupresión a través de múltiples mecanismos: supresión de linfocitos T efectores, aumento de células T reguladoras, inducción de un ambiente inflamatorio y alteración de la vasculatura que inhibe el acceso de los linfocitos T efectores a las células malignas. Los fibroblastos asociados al cáncer y las células supresoras derivadas de mieloides contribuyen a este ambiente inmunosupresor y pueden limitar la eficacia de los tratamientos inmunoterápicos.
El tratamiento del cáncer ha entrado en una nueva era de terapia personalizada basada en el conocimiento de la biología molecular de cada tumor. Las principales modalidades terapéuticas sistémicas que tienen como fundamento la biología celular descrita en este artículo son los agentes dirigidos de molécula pequeña, los anticuerpos monoclonales, los inmunoterapéuticos y las terapias celulares.
Inhibidores de quinasas y señalización oncogénica. La identificación de alteraciones driver ha permitido el desarrollo de inhibidores específicos que bloquean la señalización proliferativa de la célula tumoral. Los inhibidores de EGFR (como osimertinib) son altamente eficaces en cánceres de pulmón con mutaciones en ese receptor. Los inhibidores de BRAF (como vemurafenib y dabrafenib) tienen alta eficacia en melanomas y cánceres tiroideos con la mutación V600E; la combinación de inhibidores de BRAF y MEK es más eficaz que cualquiera de ellos por separado y con actividad que se extiende al cáncer de pulmón con mutación BRAF. El imatinib y sus sucesores (dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib, asciminib) actúan sobre BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica. Los inhibidores de la PI3K (idelalisib para neoplasias linfoides, alpelisib para cáncer de mama con mutación PIK3CA) y del mTOR (everolimus, temsirolimus) se utilizan en diversas neoplasias. Ninguno de estos agentes ha resultado curativo por sí solo en la mayoría de las neoplasias, aunque períodos prolongados de control de la enfermedad que duran muchos años ocurren con frecuencia en la leucemia mieloide crónica, con tasas de supervivencia superiores al 80% a diez años.
Estrategia de letalidad sintética. Los inhibidores de PARP han sido aprobados para el tratamiento de cánceres de ovario, mama y páncreas con mutaciones en BRCA. El principio subyacente es que las células tumorales con pérdida de BRCA1/2 dependen de la reparación de roturas de cadena simple mediada por PARP; si esta se inhibe, la célula intenta reparar el daño mediante el método de unión de extremos no homólogos, que resulta letal para ella, mientras que las células normales con BRCA intacto pueden usar la recombinación homóloga como vía alternativa.
Modificación de la señalización hormonal. Los receptores de estrógenos y andrógenos, miembros de la familia de receptores nucleares de hormonas esteroideas, son dianas de inhibición en el cáncer de mama y el cáncer de próstata, respectivamente. El tamoxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógenos (SERM) que actúa como agonista y antagonista parcial; se utiliza en el cáncer de mama con receptores de estrógenos positivos, tanto en el tratamiento de la enfermedad metastásica como para prevenir la recurrencia en el contexto adyuvante. Los inhibidores de la aromatasa, que bloquean la conversión de andrógenos a estrógenos en el tejido mamario y el tejido graso subcutáneo, han demostrado eficacia clínica mejorada respecto al tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas y son frecuentemente utilizados como terapia de primera línea en este grupo. Para el cáncer de próstata, las estrategias de deprivación androgénica incluyen la disminución de la producción de testosterona por los testículos (orquiectomía, agonistas o antagonistas de LHRH), el bloqueo directo de la acción de los andrógenos y la inhibición de la enzima CYP17, central en la producción de andrógenos a partir del colesterol.
Anticuerpos monoclonales. Los anticuerpos dirigidos contra proteínas más altamente expresadas en células malignas que en células normales son otra estrategia central. Ejemplos incluyen trastuzumab (anti-HER2) en cáncer de mama y gastroesofágico, y rituximab (anti-CD20) en linfomas y leucemias de células B. La adición de rituximab a la quimioterapia de combinación en pacientes con linfoma difuso de células B grandes mejora las tasas de curación en aproximadamente un 15%. Los anticuerpos también pueden usarse para administrar compuestos altamente tóxicos de forma relativamente específica a las células cancerosas mediante conjugados anticuerpo-fármaco; entre los ejemplos aprobados se incluyen el brentuximab vedotin (anti-CD30 para linfomas) y el ado-trastuzumab emtansina (anti-HER2 para cáncer de mama).
Inhibidores epigenéticos. Los inhibidores de HDAC (vorinostat, romidepsin, belinostat, panobinostat) están aprobados para linfoma cutáneo de células T, linfoma periférico de células T y mieloma múltiple. Los agentes desmetilantes del ADN como la 5-aza-2'-desoxicitidina están aprobados para el síndrome mielodisplásico. Combinaciones de inhibidores de la metilación del ADN con inhibidores de HDAC están siendo evaluadas con la idea de revertir cambios epigenéticos coexistentes en las células cancerosas.
Inmunoterapia: activación e inhibición de puntos de control. Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios actúan liberando los frenos sobre los linfocitos T efectores que normalmente se utilizan para prevenir el daño autoinmune, pero que las células malignas también emplean para evadir la destrucción inmunitaria. Los anticuerpos dirigidos contra CTLA-4, PD-1 y PD-L1 han demostrado actividad clínica en una amplia variedad de cánceres. La combinación de inhibidores de anti-CTLA-4 y anti-PD-1 ha sido aprobada para melanoma, carcinoma de células renales, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón no microcítico, mesotelioma y cánceres colorrectales MSI-H metastásicos, entre otros. Los tumores con alta carga mutacional, presencia de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o alta expresión de PD-L1 pueden presentar mejores respuestas a estas terapias, aunque ningún biomarcador predice la respuesta en la mayoría de los tumores.
Terapias celulares. Las células CAR-T son linfocitos T autólogos modificados para expresar receptores de antígeno quimérico que reconocen antígenos presentes en las células del tumor de ese paciente. El enfoque más utilizado hasta la fecha ha sido dirigir estas células contra el antígeno CD19 en leucemia linfoblástica aguda, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular y linfoma de células del manto. Las terapias CAR-T anti-BCMA (antígeno de maduración de células B) han sido aprobadas para el mieloma múltiple. La terapia con linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) en combinación con IL-2 está aprobada para el melanoma.
Vacunas. Tres vacunas están aprobadas para uso en oncología: el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) para el tratamiento intravesical del cáncer de vejiga superficial, sipuleucel-T para el cáncer de próstata y talimogene laherparepvec para inyección directa en melanoma. Los esfuerzos en el desarrollo de vacunas contra agentes oncogénicos virales (VPH, virus de la hepatitis B) constituyen una estrategia preventiva de gran impacto poblacional.
Terapia antiangiogénica. Bevacizumab, un anticuerpo que se une al VEGF circulante, potencia modestamente los efectos de diversas quimioterapias activas en el cáncer de colon, pulmón, ovario y cervicouterino, y tiene actividad en combinación con inmunoterapia en el carcinoma de células renales y como monoterapia en el glioblastoma. Ramucirumab (anticuerpo monoclonal dirigido contra VEGFR2) y ziv-aflibercept (inhibidor proteico recombinante del VEGF) también están aprobados. Varios inhibidores de molécula pequeña con actividad antiangiogénica (sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, cabozantinib, regorafenib) han demostrado eficacia en distintos tumores sólidos, especialmente en el carcinoma de células renales. Un inhibidor de HIF-2α (belzutifan) está aprobado para el carcinoma de células renales, tumores neuroendocrinos pancreáticos y hemangioblastomas del sistema nervioso central asociados a mutaciones germinales en VHL.